REVIVE o SURVIVE. La fabula del
Levosimendan.
Por
mucho tiempo se consideró que la principal alteración fisiopatológica del
síndrome de falla cardiaca radicaba en los cambios hemodinámicos, inducidos por
la falla del corazón como bomba para suplir las demandas de oxigeno de los
tejidos. De acuerdo a esta concepción, modular la disminución de la
contractilidad, causa del bajo gasto cardiaco, y contrarrestar la sobrecarga de
volumen, evidenciada por edemas y aumento de las presiones de llenado, se
convertían en un objetivo terapéutico atractivo (1). Sin embargo la experiencia fue desalentadora
y ni el uso de diuréticos ni el uso de inotrópicos demostraron efectos
benéficos a largo plazo, e incluso se relacionaron con aumento de la mortalidad
(2). La teoría de la modulación neurohormonal tomó fuerza y fue así como la
introducción del manejo con vasodilatadores, betabloqueadores y más
recientemente antialdosteronicos demostraron impacto sobre la mortalidad (3).
La
falla cardiaca aguda ha sido recientemente reconocida como una entidad
independiente, con algunas características clínicas, epidemiológicas,
fisiopatológicas y alternativas terapéuticas diferentes al síndrome crónico. El
rápido desarrollo de los síntomas y signos que requieren atencion prioritaria o
manejo hospitalario marcan el cuadro clínico (4). Por esta razón, la modulación
hemodinámica recobró valor en el manejo y la estabilización de estos pacientes.
La
aparición dentro del armamentario terapéutico de inotrópicos con un diferente
mecanismo de acción, los cuales no aumentaban los niveles de calcio
intracelular, sino que ejercían su efecto por sensibilización del aparato
contráctil a este, abría un horizonte prometedor. En este grupo se destacó el Levosimendan, por
su efecto inotrópico y vasodilatador, con infusiones durante 24 horas, pero con
efecto prolongado debido a un metabolito activo (5). En sus primeros estudios,
algunos muy conocidos como los estudios RUSSLAN (6) y el LIDO (7), demostró
resultados alentadores. Sin embargo, los estudios posteriores con mejor diseño
no lograron reproducir en forma similar los efectos alcanzados en los primeros,
a pesar de esta evidencia, el medicamento logró posicionarse en el manejo de
los pacientes con falla cardiaca en Europa, con base en sus efectos
hemodinámicos. Merecen especial mención los estudios SURVIVE (8) y REVIVE (9).
Estudio
SURVIVE
Estudio
multicentrico, aleatorizado con doble enmascaramiento, con grupo paralelo, el
cual comparó la infusión de Levosimendan y placebo vs Dobutamina y placebo. El
grupo de Levosimendan recibió una dosis de carga de 12 mcg/Kg/min por 10
minutos y luego infusión de 0.1 mcg/Kg/min por 50 minutos y posteriormente 0.2
mcg/Kg/min por otras 23 horas según tolerancia; el grupo de Dobutamina recibió
5 mcg/Kg/min y titulada a discreción del investigador hasta 40 mcg/Kg/min.
El
desenlace primario fue mortalidad de cualquier causa a 180 días. El tamaño de
la muestra se calculó de acuerdo a las diferencias objetivas observadas en los
estudios previos a 180 días, para demostrar reducción del 25% de la mortalidad entre
los grupos, para lo cual se requerían 330 muertes con un poder del 85%,
asumiendo mortalidad de 25.3%. Se pre-especificaron análisis de subgrupos para
algunas variables como edad, sexo, falla cardiaca previa, infarto de miocardio
al ingreso, nivel de creatinina y uso de betabloqueadores entre otras.
Se
aleatorizaron un total de 1327 con falla cardiaca aguda, de los cuales 1320
recibieron la droga de estudio, 660 en cada grupo. Las características basales
eran similares en ambos grupos. A los 180 días no se encontraron diferencias en
el desenlace primario, hubo 173 muertes en el grupo de Levosimendan (26%) y 185
en el grupo de dobutamina (28%) (HR 0.91, IC 95% 0.74-1.13 p=0.40). Aunque en
los dos grupos se demostró disminución de los niveles de BNP, el descenso fue
mayor en el grupo aleatorizado a levosimendan. En la mayoría de los subgrupos
pre-especificados no se encontraron diferencias, excepto una tendencia a menor
mortalidad en los pacientes con historia de falla cardiaca, sin embargo en los
pacientes sin este antecedente la mortalidad numérica fue mayor. En cuanto a seguridad se debe resaltar el
desarrollo de hipotensión en la fase aguda, demostraron descenso significativo
de la presión arterial tanto sistólica como diastólica y elevación de la
frecuencia cardiaca, en el grupo de Levosimendan, los cuales ceden luego de la
suspensión de la infusión. Otro hallazgo relevante fue la inducción de
fibrilación atrial.
Una
mirada crítica a estos resultados permite concluir que no hay diferencias en el
resultado obtenido con la administracion de Levosimendan en comparación a la
dobutamina en este grupo de pacientes, a pesar de disminuciones mayores en los
niveles de BNP, el cual es un marcador pronóstico. Una de las explicaciones
posibles, es la utilización del bolo de carga antes de la infusión, el cual
probablemente sea el culpable de la hipotensión, taquicardia y
desencadenamiento de fibrilación atrial en la fase aguda, efecto no evidente
cuando se omite su administración (10). Otro aspecto importante es su efecto
sobre el grupo de pacientes con historia de falla cardiaca crónica,
posiblemente por la utilización concomitante de betabloqueadores, en el cual
hay una reducción significativa a corto plazo de la mortalidad (HR 0.9 IC 95%
0.11-0.78 p=0.01) (11). Por otro lado es preocupante su efecto en el subgrupo
de pacientes sin historia de falla cardiaca crónica, o sea en los pacientes con
falla cardiaca aguda de novo, aunque algunos estudios habían demostrado
beneficio, es un aspecto que debe aclararse, máxime que es una de las
indicaciones más frecuentes para su utilización en pacientes en unidades de
cuidados intensivos.
Estudio
REVIVE I y II
Recientemente
se publicó el Estudio REVIVE I y II, más de 7 años después de haberse terminado
y de conocerse parcialmente los resultados por su presentación en un congreso
internacional (12).
Estudio
multicentrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, el cual comparó la
infusión de Levosimendan vs placebo en pacientes hospitalizados con falla cardiaca
descompensada que persistieran disneicos a pesar del uso de diuréticos. Los pacientes podían recibir vasodilatadores
u otro inotrópico, excepto amrinone o milrinone, pero la infusión debía estar estable
dos horas previas al ingreso al estudio. La aleatorizacion fue estratificada por
el uso de inotropico/vasodilatador previamente. El Levosimendan se inició con
bolo de carga de 12 mcg/Kg/min en 10 minutos, excepto en aquellos con vasodilatador/inotrópico
concomitante en el cual se administró 6 mcg/Kg/min, seguido por infusión
continua de 0.1mcg/Kg/min por 50 minutos y luego 0.2 mcg/Kg/min por 23 horas,
de acuerdo a la tolerancia la dosis se
disminuía a 0.05 o 0.1 mcg/Kg/min o
podía ser suspendida. El desenlace
primario era una mezcla de medidas clínicas relevantes que clasificaba la
respuesta del paciente como “mejoría”, “sin cambio” o “peor” a 6 horas, 24
horas y 5 días.
El
tamaño de la muestra se estimó sobre la base que la mejoría seria mayor del 50%
en el grupo de pacientes intervenidos a los 5 días y que la proporción de
pacientes considerados con empeoramiento seria 33% más baja, con un poder del
90% para detectar diferencias (α=0.05).
En
el REVIVE I se ingresaron 100 pacientes, 49 placebo y 51 en Levosimendan, y en
le REVIVE II ingresaron 600 pacientes, 301 placebo y 299 levosimendan. Las
características basales fueron similares en ambos grupos. Más del 90% recibieron las dosis propuestas en
el protocolo en los dos estudios. El 12% de los pacientes en el grupo
levosimendan descontinuaron la medicación vs 7% en el grupo placebo.
En
el REVIVE II mejoraron 58 pacientes en el grupo de Levosimendan y 44 pacientes
en el grupo placebo y empeoraron 82 en el grupo placebo y 58 en el grupo
Levosimendan (p=0.015). Los niveles de BNP disminuyeron a las 24 horas y 5 días
en forma significativa, pero no a los 31 días de seguimiento. Cinco eventos adversos fueron más frecuentes
en el grupo de Levosimendan: hipotensión, cefalea, taquicardia ventricular, fibrilación
atrial y extrasístoles ventriculares. Hubo tendencia a mayor mortalidad
numérica en el grupo intervenido con respecto al placebo, con una relación
inversa entre la presión arterial sistólica de ingreso y la mortalidad (PAS
< 100 mmHg). Del 25-26% de los pacientes recibían infusión de inotrópico/vasodilatador
en ambos grupos: vasodilatador 13%, inotrópico 11% y ambos 2%.
Nuevamente
este estudio demuestra el efecto clínico benéfico, aunque en un desenlace
primario poco utilizado y compuesto, sin evidencia de impacto en la mortalidad.
Preocupa el aumento numérico de la mortalidad y la inducción de efectos
adversos serios como taquicardia ventricular y fibrilación atrial. Existe
relación entre las cifras de presión arterial basales y la mortalidad lo que
apoya la teoría del efecto de la dosis de carga en los resultados. Un aspecto a
considerar es el posible efecto de la combinación de sustancias vasoactivas con
levosimendan, puesto que pueden incrementar la posibilidad de eventos adversos.
Revisiones
sistemáticas y metananálisis
Algunas
revisiones sistemáticas y metananálisis han confirmado los resultados de estos
estudios en cuanto a su efecto nulo sobre la mortalidad, aunque produce cambios
hemodinámicos y disminución de los niveles de BNP (13,14). Otros plantean
serias dudas en sus resultados dada las diferencias en los diseños de los
estudios y la población analizada (15).
Moraleja
En
el mundo científico actual hay un renovado interés por trasladar los resultados
de las investigaciones a la práctica clínica diaria, sin embargo esto requiere
inicialmente de la publicación en una revista indexada en bases de datos
internacionales como Medline y de un juicioso análisis de los resultados para
su posterior diseminación. En cuanto a dificultades
en la publicación es importante mencionar que en un análisis de 635 estudios
terminados a Diciembre 31 de 2008, 294 (44%) habían sido publicados en una
revista indexada en Medline a los 30 meses después de su terminación y tan solo el 68% fueron finalmente publicados
completamente (16). A este respecto surge otro concepto como es el sesgo
de publicación, el cual ha propiciado en épocas pasadas el traslado en
forma inadecuada de los resultados de intervenciones, que a la postre resultan
inocuas o mucho más preocupante, con efecto deletéreo. En un análisis de la
colaboración Cochrane se demostró que estudios con resultados positivos tienen
mayor probabilidad de ser publicados y de los estudios negativos solo el 41%
fueron publicados, con rangos que van de 11-85%, de acuerdo al estudio
analizado (17).
La
publicación de estudios negativos o neutros se convierte en un imperativo para
el adecuado análisis del real efecto de las diversas intervenciones en salud.
El soporte que la industria farmacéutica ofrece para la realización de estudios
multicentricos lleva en forma explícita el ineludible compromiso de la
publicación de los datos, para el escrutinio de la comunidad científica, y no
por la insistencia de los investigadores, como ocurrió en el caso del estudio
REVIVE (18). En este caso especifico, el
ignorar los resultados del estudio SURVIVE y el desconocimiento de los
resultados del REVIVE I y II, ha generado un uso inadecuado del medicamento,
especialmente en unidades de cuidados intensivos, con base en sus propiedades
farmacológicas, las cuales no han sido respaldadas por estos estudios clínicos
aleatorizados.
De
este análisis resultan hipótesis interesantes para probar en estudios clínicos,
como el uso en pacientes con falla cardiaca crónica en manejo con
betabloqueadores, con presiones arteriales mayores de 100 mmHg al ingreso y sin
dosis de carga inicial. Debe explorarse el efecto sobre la falla cardiaca aguda
de novo, para corroborar si en realidad aumenta la mortalidad en este grupo.
Conclusión
El
Levosimendan en infusión por 24 horas produce mejoría clínica y hemodinámica en
pacientes con falla cardiaca aguda descompensada, con efectos adversos
importantes, especialmente de tipo arrítmico, y aumento numérico de la
mortalidad, al igual que la mayoría de los inotrópicos disponibles en el
mercado.
Su
utilización podría ser útil en un subgrupo de pacientes con falla cardiaca
crónica descompensada, que venían siendo manejados con betabloqueadores y cuyas
cifras de presión arterial de ingreso sean mayores de 100 mmHg, y considerar la
no administracion de dosis de carga.
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