Falla Cardiaca: noviembre 2015

Inotrópicos en falla cardíaca aguda

¿En pacientes mayores de 18 años con síndrome de falla cardíaca aguda la utilización de levosimendán, milrinone o dobutamina comparados entre ellos o con placebo disminuye la estancia hospitalaria, la mortalidad intrahospitalaria y mejora la calidad de vida a seis meses?

Recomendación	13. Inotrópicos en falla cardíaca aguda uso rutinario
Fuerte en contra	No se recomienda el uso rutinario de inotrópicos en pacientes con falla cardíaca aguda para disminuir la mortalidad.
	Calidad de la evidencia muy baja ™™™
Recomendación	14. Inotrópicos en falla cardíaca aguda
Débil a favor	Se sugiere el uso de inotrópicos en pacientes con falla cardíaca descompensada y signos de hipoperfusión, hipotensión, acidosis metabólica o choque y con causas potencialmente reversibles de la descompensación para mejorar las variables hemodinámicas; mientras se brindan otras terapias que permitan la recuperación del paciente.
	Calidad de la evidencia muy baja
Puntos de buena práctica	- Vigilar signos vitales para detectar hipotensión y taquicardia inducida por el uso de inodilatadores. - Considerar la no utilización del bolo inicial si se utiliza milrinone o levosimendán en pacientes con presión arterial sistólica < 90 mmHg. - No utilizar milrinone en falla cardíaca aguda secundaria a cardiopatía de etiología isquémica. - Vigilancia continua de ritmo cardíaco por el aumento de la frecuencia de arritmias con su uso. - Considerar uso de catéter en arteria pulmonar

Introducción

La reducción de la contractilidad cardíaca es un componente principal en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca aguda (1). Los pacientes pueden presentar hipotensión e hipoperfusión y los objetivos primordiales de la terapia son el alivio rápido de los síntomas, como la disnea, mediante la resolución de la congestión y el mantenimiento de la perfusión tisular. En este escenario los inotrópicos, que aumentan la fuerza de la contracción miocárdica, pueden ser útiles como terapia de sostenimiento. Sin embargo, el uso de estos medicamentos es controversial porque si bien son eficaces en mejorar los síntomas y el estado hemodinámico, pueden llevar a desenlaces clínicos adversos (2).

Los inotrópicos disponibles en Colombia son dobutamina, levosimendán y milrinone. La dobutamina es una catecolamina sintética con una fuerte afinidad por los receptores adrenérgicos β1 y β2 y acción estimulante sobre el receptor α1. Como resultado de la interacción con los receptores adrenérgicos la dobutamina induce un efecto inotrópico positivo, aumenta la frecuencia cardíaca y produce vasodilatación leve. El levosimendán por su parte, aumenta la sensibilidad de la troponina C al calcio intracelular, favoreciendo la unión entre la actina y la miosina con lo que mejora la contractilidad del corazón sin aumentar la concentración intracelular de calcio. El levosimendán también induce vasodilatación periférica por apertura de los canales de potasio dependientes de adenosín trifosfato (ATP) en el músculo liso. Finalmente, el milrinone actúa inhibiendo la fosfodiesterasa 3, con lo que disminuye la degradación del adenosín monofosfato cíclico (AMPc). La acumulación de AMPc aumenta la concentración intracitoplasmática de calcio con el subsecuente incremento de la contractilidad miocárdica, en el tejido vascular la acumulación del AMPc favorece la vasodilatación arterial (3).

Fundamentación de la evidencia

La búsqueda sistemática recuperó 593 referencias y la búsqueda manual en los estudios referenciados en las guías del American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) del 2013, de la guías de la European Society of Cardiology (ESC) de 2012, y las guías del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 2014, donde se encontraron 2 referencias adicionales que no aparecían en la búsqueda sistemática. Además en las referencias de los artículos de revisión se identificaron otras 18 referencias. Después de la revisión de títulos y resúmenes se identificaron 20 estudios primarios de los diferentes inotrópicos a evaluar; y 4 revisiones sistemáticas que evaluaban específicamente al levosimendán, que podrían responder la pregunta. Una vez hecha la revisión de los artículos, finalmente se seleccionaron 10 publicaciones que evaluaron el uso de inotrópicos en pacientes con falla cardíaca aguda con los desenlaces de interés de la pregunta (estancia hospitalaria, mortalidad intrahospitalaria y la calidad de vida); aunque hay que aclarar que 2 de las publicaciones describían de forma complementaria los datos disponibles de un estudio no publicado.

Adicionalmente se encontraron otros 15 estudios primarios en los que se describían desenlaces hemodinámicos y neurohormonales, los cuales se incluyeron en el análisis. Algunos estudios incluían tanto los desenlaces de interés de la pregunta como resultados hemodinámicos, por lo que en definitiva se incluyeron 22 estudios primarios.

Se encontraron 4 revisiones sistemáticas (4-7) sobre el uso de levosimendán en falla cardíaca aguda y una revisión que solamente incluyó pacientes en cirugía cardíaca (8). En todas las revisiones se encontraron limitaciones serias que imposibilitan la obtención de conclusiones válidas. En la publicación de Landoni (4) se incluyó un estudio que posteriormente fue retractado (9) y tanto en esa revisión como en la de Huang (5) se mezclaron estudios en cirugía cardiovascular y falla cardíaca. Las otras dos revisiones sistemáticas (6-7) solamente incluyeron estudios de pacientes en falla cardíaca, pero incluyeron diferentes estudios y en ambas se incluyó el estudio CASINO (10) que como se explica más adelante tiene alto riesgo de sesgos.

Solamente se encontró una revisión sistemática con metaanálisis (11) sobre dobutamina en falla cardíaca, pero incluyó ensayos en los que se estudiaron infusiones prolongadas o periódicas y los resultados del CASINO. Los demás estudios sobre dobutamina en falla cardíaca evaluaron parámetros hemodinámicos y ecocardiográficos (12-13) o tratamientos ambulatorios de pacientes con falla cardíaca avanzada (14-16).

Se encontraron 2 estudios (17-18) en los que se comparó milrinone contra placebo, un estudio pequeño en el que se comparó milrinone contra dobutamina (19) y en ningún estudio en el que se comparara levosimendán contra milrinone.

Descripción de la evidencia

Levosimendán contra placebo

El levosimendán ha sido comparado contra placebo en 9 estudios (10, 20-27). Del estudio CASINO (10) (28-29) se conoce poco, pues hasta la fecha no ha sido publicado por completo. Según el resumen presentado en un congreso internacional en el año 2004 (10) en el estudio se asignaron 227 pacientes con falla cardíaca crónica y FEVI menor del 35% a levosimendán (n=75), dobutamina (n=75) o placebo (n=77). En dicho resumen los autores muestran una diferencia a favor de levosimendán para el desenlace compuesto de muerte y rehospitalización a 6 meses (p=0.01). En una publicación posterior (28) se anota que el estudio había sido planeado para reclutar 600 pacientes y fue detenido después de reclutar 299 pacientes por un claro beneficio sobre la mortalidad a favor del levosimendán. Además, mencionan que 8 pacientes se retiraron del estudio y no fueron tenidos en cuenta en los análisis. Sin embargo, en otra publicación (29) se muestran datos de un seguimiento completo y los porcentajes no coinciden con los presentados en la publicación previa (28). Los resultados resumidos de los estudios REVIVE I y II fueron presentados en 2003 (23) y 2006 (24) y apenas hace poco se publicaron los resultados completos en un artículo (30).

La mayoría de estudios en los que se comparó levosimendán contra placebo se hicieron en pacientes con disfunción sistólica y clase funcional NYHA III y IV. En el estudio de Nieminen (20) se probaron diferentes dosis de levosimendán. En los estudios RUSSLAN (21) y LEAF (27) se incluyeron pacientes con falla cardíaca aguda postinfarto. El estudio de Kivikko (22) fue diseñado para evaluar los efectos del metabolito activo del levosimendán y el REVIVE I (23) para evaluar un novedoso desenlace basado en un conjunto de variables que fue usado en el REVIVE II (24) en una muestra más grande de pacientes.

Debido a que en las dos revisiones sistemáticas (6-7) sobre levosimendán en falla cardíaca aguda no incluyeron los mismos estudios el grupo desarrollador de la guía decidió actualizar los metaanálisis para responder la pregunta en cuestión y por el alto riesgo de sesgos se excluyó el estudio CASINO (10) (28-29) de todos los análisis, solamente se incluyeron estudios con publicación completa. El metaanálisis de los 8 estudios (20-27) que compararon levosimendán contra placebo demostró una tendencia no significativa a favor del levosimendán (RR 0.83 IC 95% 0.67–1.04) para el desenlace de muerte por todas las causas.

Levosimendán contra dobutamina

Se encontraron 10 estudios (10, 20, 25, 29, 31-37) en los que se comparó levosimendán contra dobutamina en pacientes con falla cardíaca descompensada. En la mayoría se incluyeron pacientes con clase funcional NYHA III y IV y se usaron dosis similares de levosimendán. La dobutamina solamente se administró durante 24 horas, excepto en un estudio pequeño (37) en el que se utilizó por 48 horas. Los estudios más representativos para esta comparación son el LIDO (32) y el SURVIVE (35); en el LIDO se incluyeron 203 pacientes con FEVI menor del 35 % y falla cardíaca con bajo gasto. La dosis de levosimendán fue 24 mcg/kg en bolo seguido por infusión a 0.1 mcg/kg/min. El SURVIVE fue hecho con 1.327 pacientes con falla cardíaca aguda con FEVI < 30% y necesidad de inotrópicos definida por respuesta insuficiente a diuréticos y/o vasodilatadores, la dosis de levosimendán fue un bolo de 12 mcg/kg seguido por infusión a 0.1 mcg/kg/min por 50 minutos y luego a 0.2 mcg/kg/min. En ambos estudios se inició dobutamina a 5 mcg/kg/min con doblaje de la dosis a las 2 horas si no había respuesta. En el LIDO se encontró una disminución de la mortalidad en el grupo de levosimendán (HR 0.57 IC 0.34–0.95) (32) pero en el SURVIVE la diferencia no fue significativa (HR 0.91 IC 0.74–1.13) (35) y tampoco se encontraron diferencias en los días con vida por fuera del hospital (35). El metaanálisis de los 10 estudios que compararon levosimendán contra dobutamina (incluyendo los datos del CASINO (29) demostró que el levosimendán disminuye de manera significativa la muerte por todas las causas (OR 0.77 IC 0.63–0.94), pero cuando se excluye el estudio CASINO el resultado deja se ser significativo (OR 0.86 IC 0.69–1.07).

Dobutamina contra placebo

La evidencia sobre el uso de dobutamina en falla cardíaca aguda es mínima. Solamente se encontraron 5 estudios pequeños (20, 25, 29, 38-39) en los que se comparó dobutamina contra placebo. Las dosis de dobutamina oscilaron desde 2.5 hasta 25 mcg/kg/min, la mayoría de veces solamente durante 24 horas. Apenas en uno de los estudios (38) la infusión se dejó durante 72 horas y se desconoce la dosis utilizada en el CASINO (28) (29). El metaanálisis de los 4 estudios (20, 25, 38-39), con alto riesgo de sesgos, se encontró una tendencia no significativa a favor del placebo (RR 1.62 IC 0.57– 4.62).

Milrinone contra placebo

Milrinone fue comparado contra placebo en 2 estudios (17-18). En un pequeño estudio en 52 pacientes (17) diseñado para evaluar variables hemodinámicas se encontró mejoría de los síntomas a 60 minutos en los pacientes tratados con milrinone. La evidencia clínica más importante de este inotrópico proviene del estudio OPTIME-CHF (18) en el que 949 pacientes con falla cardíaca sistólica descompensada y que no requerían soporte inotrópico (pacientes sin choque, acidosis metabólica ni hipotensión severa) fueron asignados a milrinone o placebo durante 48 horas. No se encontraron diferencias significativas en los días de hospitalización (6 días con milrinone vs. 7 con placebo, mortalidad hospitalaria ni mortalidad a 60 días). Según los datos del metaanálisis de la Guía de NICE (40) el RR para muerte intrahospitalaria fue 1.62 (IC 95% 0.77–3.39) y a 60 días de 1.17 (IC 95% 0.79–1.73), ambos en contra del milrinone. Un subanálisis del estudio OPTIME-CHF (41) mostró que los pacientes con etiología isquémica de la falla cardíaca tuvieron peores resultados, tanto para el desenlace días de hospitalización como para el combinado de muerte y hospitalización, con un efecto neutral a modestamente benéfico en los pacientes sin cardiopatía isquémica.

Milrinone contra dobutamina

Se encontraron 2 estudios comparado milrinone con dobutamina que no reportaban resultados de mortalidad (42-43). Solamente un estudio (19) con 36 pacientes hospitalizados a la espera de trasplante cardíaco, asignados a milrinone (n=19) y dobutamina (n=17) reportó una muerte en el grupo de milrinone.

Otros desenlaces

Los tres inotrópicos en mención tienen estudios demostrando mejoría en los parámetros hemodinámicos y neurohormonales cuando se comparan con placebo, aunque con resultados variables dependiendo del inotrópico evaluado. Así el levosimendán es el que tiene los resultados hemodinámicos más favorables y consistentes, pues en los estudios en los que se comparó contra placebo y contra dobutamina se encontró un aumento significativo del índice y gasto cardíaco respecto a sus comparadores; el levosimendán también disminuyó más la presión de cuña pulmonar que el placebo y la dobutamina, excepto en el estudio de Kivikko (22) donde comparado contra placebo, el levosimendán conllevó un aumento de ésta variable hemodinámica. El levosimendán también fue superior al placebo y a la dobutamina con respecto a cambios en los péptidos natriuréticos, excepto en los estudios LEAF (27) y el de Follat (32) en los que no hubo diferencias, comparados contra placebo y dobutamina, respectivamente.

Por otro lado, la dobutamina y el milrinone han mostrado resultados hemodinámicos favorables, aunque menos consistentes que el levosimendán. En los estudios contra placebo la dobutamina ha demostrado aumento de índice y gasto cardíaco y disminución de la presión de cuña pulmonar, excepto en el estudio de Adamopoulos (25). El milrinone tiene solo un pequeño estudio donde se comparan sus efectos hemodinámicos contra placebo (44), pues en su estudio más representativo, en el OPTIME-CHF no se evaluaron variables hemodinámicas. Sin embargo, hay estudios de milrinone comparado contra dobutamina que muestran como el aumento en el índice cardíaco es similar con ambos fármacos, aunque en el estudio de Lowes (42), donde los pacientes recibían carvedilol, se necesitaron dosis más altas de dobutamina para lograr dicho efecto hemodinámico.

Con respecto al desenlace estancia hospitalaria, en los estudios REVIVE I y II (21, 27, 30) la estancia fue menor en el grupo de levosimendán pero en ninguno de los dos hubo diferencias significativas en los días fuera del hospital ni la clase funcional NYHA.

De la evidencia a la recomendación

Calidad de la evidencia

En general, se calificó la calidad de la evidencia para el desenlace muerte por todas las causas como muy baja en las comparaciones de levosimendán contra placebo, levosimendán contra dobutamina y dobutamina contra placebo. Para las tres comparaciones el riesgo de sesgos se calificó como serio porque en varios de los estudios incluidos en los metaanálisis no hubo ocultamiento de la asignación aleatoria, análisis por intención de tratar y en otros no hubo enmascaramiento de la intervención. Para las tres comparaciones el cuerpo de la evidencia se consideró inconsistente por los resultados contradictorios de los diferentes estudios. Para el desenlace muerte por todas las causas en la comparación entre milrinone contra placebo se consideró la evidencia imprecisa y de moderada calidad porque el intervalo de confianza del estimado puntual del estudio OPTIME-HF cruza el punto de no efecto.

Efectos adversos

En el estudio RUSSLAN (21) que comparó diferentes dosis de levosimendán contra placebo no se encontraron diferencias en hipotensión y/o isquemia, aunque sí había una tendencia no significativa a más episodios en el grupo de dosis alta de levosimendán. La taquicardia sinusal también fue más común en dosis más altas de levosimendán, mientras que las arritmias, náuseas y cefalea fueron similares en ambos grupos. Por otro lado en los estudios REVIVE I y II (30) la hipotensión, cefalea, taquicardia ventricular, fibrilación auricular y extrasístoles ventriculares se presentaron más frecuentemente en el grupo de levosimendán (todos con p < 0.05). En el estudio LIDO (32) que comparó levosimendán contra dobutamina, se encontró mayor angina/isquemia miocárdica con dobutamina que con levosimendán (p = 0.013) y también más episodios de alteraciones del ritmo con dobutamina (p = 0.023) pero sin diferencias por arritmias individuales. No hubo diferencias en los demás efectos adversos evaluados (cefalea, alteraciones gastrointestinales, hipotensión, rubor, entre otros) ni en el total de eventos adversos. En el estudio SURVIVE (35) se reportó mayor deterioro de la falla cardíaca con dobutamina, pero mayor frecuencia de cefalea, hipocaliemia y fibrilación auricular con levosimendán.

Con respecto al milrinone, en el estudio de Seino y cols. (17) se encontró un aumento en arritmias ventriculares transitorias en 16 % de los pacientes, aunque no mencionaron la comparación contra el grupo placebo; además en el OPTIME-CHF (18) se encontró hipotensión que requería intervención más frecuente, en el grupo de milrinone que en el grupo placebo (10.7 % vs 3.2 %, p < 0.01) y la presencia de arritmias atriales también fue más frecuente con milrinone que con placebo (4.6 % vs 1.5 %, p = 0.004). En dicho estudio no hubo diferencias en infarto del miocardio ni arritmias ventriculares.

Balance entre beneficios y daños

En conjunto la evidencia publicada es de muy baja calidad y no demuestra ningún beneficio sostenido sobre los desenlaces considerados clínicamente importantes con el uso de los inotrópicos milrinone, dobutamina ni levosimendán en pacientes con falla cardíaca aguda. Aunque los estudios son clínicamente heterogéneos y con alto riesgo de sesgos no se observa un efecto consistente de estos medicamentos sobre el placebo. En cambio, si se ha observado una tendencia al daño con un efecto variable sobre la mortalidad, la hipotensión y las arritmias. Sin embargo, los estudios demuestran un efecto favorable de los inotrópicos sobre algunas variables hemodinámicas, especialmente consistente para levosimendán. Estos resultados sugieren que el uso de inotrópicos podría ser más apropiado (aunque sin evidencia clara de ello) en pacientes con signos de hipoperfusión, hipotensión, acidosis metabólica o choque y con causas potencialmente reversibles de la descompensación cardíaca; mientras se brindan otras terapias que permitan la recuperación del paciente.

Con base en los resultados de costoefectividad el grupo desarrollador de la guía recomienda el uso de dobutamina como primera elección en caso de ser necesario un inotrópico y de levosimendán como segunda línea de tratamiento para los casos de no mejoría, intolerancia o contraindicación para la dobutamina. En los metaanálisis levosimendán y milrinone no demostraron ser mejores que dobutamina y en la evaluación económica el levosimendán fue la estrategia dominante sobre milrinone. Aunque el levosimendán es costoefectivo cuando se hace análisis de sensibilidad con el límite inferior del intervalo de confianza estimado en el metaanálisis, hasta la realización de esta revisión no hay evidencia de que este medicamento sea superior ni costoefectivo (ver evaluación económica) cuando se compara contra dobutamina en términos de desenlaces considerados clínicamente significativos.

Costo efectividad

Como lo demuestran los metaanálisis de los estudios publicados hasta la fecha de esta revisión, ninguno de los tres inotrópicos en cuestión ha demostrado ser mejor que el placebo para disminuir la mortalidad por falla cardíaca aguda. No obstante, el grupo desarrollador de esta guía reconoce que en algunos grupos de pacientes es necesaria la utilización de estos medicamentos y en ese sentido se decidió hacer un análisis de costoefectividad.

En la evaluación económica se encontró en el caso base, y para un horizonte temporal de seis meses, que el levosimendán en comparación con la dobutamina, no es una estrategia costoefectiva para el sistema de salud colombiano. Sin embargo, en el mismo análisis se observó que dicho resultado es altamente sensible ante cambios en el horizonte temporal empleado, ya que a uno, cinco y diez años el levosimendán sería costoefectivo, aunque pierde importancia la evaluación a mediano plazo de una alternativa terepéutica utilizada en la fase aguda para mejorar parámetros hemodinámicos. Es importante recalcar que los horizontes de largo plazo no fueron considerados en el caso base, debido a la inexistencia de datos sobre efectividad y seguridad de los medicamentos con seguimientos mayores a 6 meses.

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