DIGOXINA
EN FALLA CARDIACA.
La
controversia continua
Los glucósidos cardiacos han sido
utilizados para el manejo de enfermedades cardiovasculares desde su descripción
en 1785 por Sir William Withering, con resultados que han sido controvertidos
época tras época, a pesar de lo cual no han resignado su posición en el manejo
de pacientes con falla cardiaca congestiva, aunque si ha disminuido su
utilización.
Composición química. Tienen un núcleo
orgánico, ciclopentano perhidrofenantreno, una lactona y uno o más azucares,
unido al carbono 3 de la molécula. El núcleo orgánico y la lactona integran la
porción denominada aglicona o genina, la cual le proporciona su acción
farmacológica. La posición de la lactona (C17) en el núcleo esteroideo altera
el perfil de seguridad y la rapidez de su acción. Hay tres características que
lo diferencian de otras moléculas con el mismo núcleo, como el colesterol y las
hormonas sexuales entre otros, como son: la fusión de los anillos C y D en
posición Cis del núcleo, la presencia de un lactona y de un hidroxilo en la
posición C14.
Composición Química de la digoxina
Estos compuestos son hallados en
plantas y en el veneno de ciertos animales.
Las preparaciones de uso clínico fueron extraídas de plantas del genero Digitalis y del Estrofantus. La digitoxina
es derivada de la D. purpurea y la digoxina de la D. Lanata, al igual que el
lanatosido C y el deslanosido. Del S. gratus se extrae la oubaina. Sus características farmacocinéticas
difieren, por lo que con los preparados antiguos se acumulaba el medicamento y por
lo tanto había mayor frecuencia de efectos adversos.
Mecanismo de acción. Los digitalicos actúan a través de la
inhibición de la enzima sodio-potasio ATPasa produciendo un aumento del sodio
intracelular y posteriormente del calcio, por el intercambio de sodio por
calcio. El aumento de la concentración de calcio incrementa la fuerza de
contracción, lo que explica su efecto inotrópico.
En sujetos sanos no aumenta el gasto
cardiaco, posiblemente por aumento de la resistencia vascular sistémica, que contrarresta
su efecto. Su utilidad en la falla cardiaca aguda es dudosa porque posee una débil
acción inotrópica positiva y su efecto benéfico parece estar asociado a su
acción neuromoduladora a largo plazo; restaura la sensibilidad de los
baroreceptores, por ende disminuye la actividad simpática y en forma indirecta
reduce los niveles de renina y vasopresina, aunque también posee efectos
simpaticoinhibitorios directos. Se han postulado efectos parasimpáticomimeticos
por la estimulación del núcleo central del vago y la sensibilización del tejido
cardiaco al efecto de la acetilcolina exógena.
Sus efectos electrofisiológicos están relacionados con su acción sobre
la bomba de sodio y el sistema nervioso autónomo; tienen efecto parasimpáticomimetico
sobre el miocardio auricular, enlentece la conducción y prolonga el periodo
refractario del nodo AV.
Farmacocinética. Los digitalicos
poseen un estrecho margen terapéutico, puesto que las concentraciones séricas
efectivas son cercanas a las toxicas, sin embargo datos recientes sugieren que
se obtienen mejores resultados con niveles bajos. La digoxina luego de su
absorción (50-80%), se conjuga con las proteínas plasmáticas en un 25% y el
equilibrio en su concentración se logra con la administración oral crónica en 4
o 5 vidas medias, o sea cerca de 7 días, a diferencia de su administración
venosa que puede ser más rápida (30 minutos). Esto permite administrar la dosis
parenteral de carga en forma completa y lenta, por su efecto vasoconstrictor
directo, (hasta 15 mcg/Kg) sin efectos adversos importantes y controlar los
niveles a las 8-12 horas de administrada. Si se cambia la dosificación oral se
debe esperar al menos 7 días para reevaluar la concentración sérica con la
nueva dosis. Se metaboliza en el hígado solo un 6%, se excreta por el riñón y
su vida media es de 36 horas. Por esta razón la dosis de carga debe ajustarse
de acuerdo a las pérdidas diarias, alrededor del 25% de la droga en sujetos
normales, de la siguiente manera:
% perdida diaria= 14 + depuración de
creatinina (ml/min)/5
El resultado se multiplica por la
dosis de carga administrada que obtuvo el nivel terapéutico (0-9-2.0 ng/mL),
obteniendo así la dosis diaria. Ej: paciente de 70 Kg al que se le administró
15 mcg/Kg, 1050 mcg, con depuración de creatinina de 50 ml/min le
correspondería como dosis diaria: % perdida diaria=14+ 50/5= 24%, por la dosis
de carga 1050= 250 mcg (0.25 mg). Para obtener concentraciones séricas menores
(0.5-0.9 ng/dL) se utiliza la mitad de la dosis de carga y de sostenimiento.
La digoxina tiene alta unión a tejidos
por lo que no es eficientemente removido del organismo con la diálisis y por lo
tanto se debe ser evitar su utilización en pacientes con falla renal
concomitante avanzada. Tiene numerosas interacciones con otros medicamentos
cardiovasculares, especialmente con propafenona, verapamilo y la amiodarona que
disminuyen su depuración renal, el omeprazol que aumenta su absorción y la
tiroxina que aumenta la depuración renal entre otros.
Efectos clínicos.
La mayoría de los estudios clínicos
iniciales con doble enmascaramiento demostraron un efecto benéfico de los
digitalicos en pacientes con falla cardiaca congestiva en ritmo sinusal. Un
metananálisis reciente de la colaboración COCHRANE demostró diferencias significativas
en la tasa de hospitalizaciones y descompensaciones por falla cardiaca sin
efecto sobre la mortalidad. El NNT calculado para los diferentes estudios fue
de 13-17. Es importante mencionar que el mayor número de pacientes fue aportado
por un solo estudio (DIG), la mayoría de ellos tenían entre 20-213 pacientes y
fueron realizados en la época previa a la introducción de los betabloqueadores.
Los estudios RADIANCE y PROVED
analizaron el efecto de la suspensión del digital en pacientes con falla
cardiaca, encontrando aumento de hasta seis veces en la probabilidad de
empeoramiento de la falla cardiaca. Es de igual forma, importante resaltar, que
los pacientes del estudio PROVED recibían solo diuréticos como terapia mientras
que el RADIANCE incluía IECAS y diuréticos, y algunos pacientes con nitratos.
The
Digitalis Investigation Group (DIG).
El estudio DIG fue el primer gran
estudio clínico aleatorizado, cuyo principal objetivo era analizar el impacto
de la digoxina sobre la mortalidad. A pesar de no estar diseñado para analizar
la suspensión del medicamento, un porcentaje importante de pacientes que lo
venían consumiendo fueron incluidos, luego de un periodo libre del medicamento.
También se incluyó en forma paralela un grupo de pacientes con falla cardiaca y
fracción de eyección mayor del 45%. La dosis inicial fue calculada por un
algoritmo que tenía en cuenta la edad, sexo, peso y función renal y reajustada
de acuerdo a otros factores e interacciones, definidas por los investigadores.
Se aleatorizaron 7.788 pacientes a digoxina o placebo con inhibidores de la
enzima convertidora como terapia adjunta. Entre los 6.800 pacientes con
fracción de eyección reducida se presentaron 1181 muertes (34.8%) en el grupo
que recibió digoxina vs 1194 muertes (35.1%) en el grupo placebo (RR .099, IC
95% 0.91-1.07). Se presentaron menos muertes por empeoramiento de la falla
cardiaca (RR 0.88 IC 95% 0.77-1.01, p=0.06). El resultado más importante se
obtuvo en los desenlaces secundarios, en los cuales se demostró reducción del
6% en la tasa de hospitalizaciones por cualquier causa y del 28% por
empeoramiento de la falla (RR 0.72 IC 95% 0.66-0.79, p< 0.001). Teniendo en
cuenta que el mayor costo de atencion de los pacientes con síndrome de falla
cardiaca congestiva es atribuible al gasto durante las hospitalizaciones, su
utilización podría tener un gran impacto económico, adicional al efecto sobre
la calidad de vida.
Analisis posthoc y subgrupos del DIG.
En un análisis post hoc del estudio DIG se incluyeron los pacientes que al mes
de seguimiento tenían medidos niveles séricos de digoxina (1687) y se
compararon con los pacientes del grupo placebo vivos al mes (3861). De los
pacientes que recibieron digoxina 982
tenían concentraciones séricas bajas (0.5-09 ng/mL) y 705 niveles altos
(≥ 1 ng/mL). El grupo de pacientes con concentraciones séricas bajas tuvo menor
mortalidad (HR 0.77 IC 0.67-0.89), menor tasa de hospitalizaciones (HR 0.85 IC
0.78-0.92) y menor tasa de hospitalizaciones por falla cardiaca (HR 0.62 IC
0.54-0.72). El grupo de concentraciones altas demostró hallazgos similares sin
cambios significativos en la mortalidad. Otro análisis post hoc demostró
disminución de la mortalidad en el grupo de pacientes que al mes de seguimiento
tenían niveles séricos entre 0.5-0.8 ng/ml, efecto neutro en el grupo con
niveles entre 0.9-1.1 ng/ml y aumento en la mortalidad en el grupo con niveles
≥ 1.2 ng/ml. En el grupo paralelo de
pacientes con fracción de eyección mayor del 45% no se encontraron diferencias
con respecto al placebo en ninguno de los desenlaces.
De los 7788 pacientes del estudio DIG,
3365 estaban recibiendo digoxina antes de la aleatorizacion, de los cuales 1666
entraron al grupo de tratamiento y 1699 al grupo placebo, o sea, descontinuaron
el medicamento. Por análisis de
regresión multivariable se demostró que la suspensión de la digoxina se
correlaciona con aumento de la tasa de hospitalización por cualquier causa y
por descompensación de la falla cardiaca, sin cambios en la mortalidad. Por
otro lado, la continuación de la digoxina con concentraciones séricas bajas
(0.5-0.9 ng/mL) se asocia con menor mortalidad (HR 0.75 IC 95% 0.63-0.90),
menor tasa de hospitalizaciones (HR 0.80 IC 0.71-0.91) y menor tasa de
hospitalizaciones por falla cardiaca (HR 0.60 IC 95% 0.50-0.73). Esto corrobora
los resultados de los estudios PROVED y RADIANCE y está en concordancia con los
análisis post hoc descritos inicialmente.
Controversia continua o continúa.
Datos recientes ponen en tela de juicio el efecto de la digoxina y advierte
sobre los riesgos de su utilización. Aunque no hay datos claros del efecto de
la digoxina en pacientes que concomitantemente toman betabloqueadores muchos
estudios clínicos aleatorizados se realizaron en pacientes con ambas
drogas; en los estudios US Carvedilol trial
(91%), COPERNICUS (67%), MERIT HF (64%) y CIBIS 2 (53%) un grado variable de
pacientes recibieron digoxina, la cual oscilaba en el rango de 53-91%. Otros
estudios clínicos aleatorizados con diversas estrategias también se hicieron en
presencia de digoxina como el CARE (45%) y el SCD-HeFT (73%). Datos del US
Carvedilol trial y Australia/New Zeland trial sugieren un efecto similar del
carvedilol en el grupo de pacientes con o sin digoxina. Otro análisis retrospectivo de 455 pacientes
con falla cardiaca avanzada referidos para trasplante no encontró diferencias
con el uso de digoxina en el desenlace compuesto de muerte, trasplante urgente
o necesidad de implantación de dispositivo de asistencia ventricular.
Datos recientes del estudio AFFIRM
renuevan la controversia. El estudio AFFIRM se diseñó para comparar dos
estrategias de manejo de pacientes con fibrilación atrial, control de
frecuencia vs control del ritmo, en pacientes de alto riesgo para enfermedad
cerebrovascular. Se incluyeron 4060 pacientes con seguimiento promedio de 3.5
años. En análisis de regresión multivariado se encontró que la digoxina se
asocia a aumento de la mortalidad (HR 1.41 IC 95% 1.19-1.67), aumento de la
mortalidad cardiovascular (HR 1.35 IC 95% 1.06-1.71) y mortalidad de causa
arrítmica (HR 1.61 IC 95% 1.12-2.30). La mortalidad fue mayor tanto en el grupo
con falla cardiaca como en los que no la padecían. Hay que hacer precisión en
varios aspectos, el primero es que este no fue un estudio diseñado para evaluar el
efecto de la digoxina, segundo el medicamento se utilizó en conjunto con otros
bloqueadores del nodo AV como calcioantagosnitas y betabloqueadores y solo el
17% recibieron digoxina en forma aislada, y por ultimo no se tomaron en cuenta
los niveles séricos y precisamente en este último grupo se sugirió dosis altas
(concentraciones séricas > 1 ng/mL) para control de la respuesta
ventricular.
Nuevos subanálisis del DIG. Dos nuevos
subanálisis presentados recientemente en congresos internacionales y publicados
en versión on line, arrojan nuevos datos con respecto al efecto de la digoxina.
El primero publicado en el European Journal of Heart Failure reporta los datos
de tres grupos de alto riesgo pre-especificados en el estudio DIG: NYHA clase
III y IV, índice cardiotorácico > 55% y FE< 25%; en los tres subgrupos la digoxina reduce el
desenlace primario en comparación al placebo en forma significativa. En el
segundo publicado en el American Journal of Medicine se demostró reducción de
la tasa de hospitalizaciones a 30 días en pacientes ancianos con falla cardiaca
congestiva.
Recomendaciones de las guías clínicas.
Con base en el análisis de estos estudios las guías americanas de falla
cardiaca de la AHA recomiendan el uso de la digoxina como clase IIa en
pacientes con síntomas previos de falla cardiaca para disminuir el número de
hospitalizaciones con nivel de evidencia B. Las guías europeas la recomiendan
en pacientes con falla cardiaca NYHA II-IV con FE < 45% que no toleran
betabloqueador o que persisten sintomáticos a pesar de estos, para disminuir
las hospitalizaciones, como IIb con nivel de evidencia B, en ambos casos. Las recientes
guías canadienses de falla cardiaca la recomiendan con el sistema GRADE en
pacientes sintomáticos a pesar de terapia medica optima en ritmo sinusal para
mejorar los síntomas y disminuir las hospitalizaciones, recomendación fuerte a
favor calidad de la evidencia moderada; y para pacientes en fibrilación atrial crónica
y pobre control de la respuesta ventricular a pesar del uso de betabloqueadores
o porque están contraindicados, recomendación fuerte a favor con calidad de la
evidencia baja.
Bibliografia
1. Hood, Jr. WB, Dans AL, Guyatt GH, Jaeschke R, McMurray JJV. Digitalis for treatment of congestive
heart failure in patients in sinus rhythm (Review). Cochrane Database of
Systematic Reviews 2004, Issue 2. Art. No.: CD002901. DOI:10.1002/14651858.CD002901.pub2.
2. Uretsky B, Young JB, Shahidi E et al. Randomized
study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients wild to moderate
Chronic Congestive heart Failure: Results of the PROVED Trial. J Am Coll
Cardiol 1993; 22:955-62.
3. Packer M, Georghiade M, Young JB et al.
Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with
angiotensin converting enzyme inhibitors. N Engl J Med 1993; 329:1-7.
4. The Digitalis Investigation Group. The effect of
Digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med
1997; 336:525.33.
5. Ahmed A, Rich M, Love T et al. Digoxin and reduction in mortality and
hospitalization in heart failure: a comprehensive post hoc analysis of the DIG
trial. Eur Heart J 2006; 27.178-186.
6. Rathore S, Curtis J, Wang Y, Bristow M, Krumholz
H. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with
heart failure. JAMA. 2003;289:871-878.
7. Ahmed A, Rich M, Fleg JL. Effects of Digoxin on Morbidity and
Mortality in Diastolic Heart Failure The Ancillary Digitalis Investigation
Group Trial. Circulation.
2006;114:397-403.
8. Ahmed A, Gambassi G, Weaver MT et al. Effects of
Discontinuation of Digoxin versus Continuation at Low Serum Digoxin
Concentrations in Chronic Heart Failure. Am J Cardiol 2007; 100: 280-284.
9.
Gheorghiade M, Van Veldhuisen D, Colucci WS. Contemporary Use of Digoxin in the Management of Cardiovascular Disorders.
Circulation 2006, 113:2556-2564.
10. Georgiopoulou VV, Kalogeropoulos AP, Giamouzis G
et al.Digoxin Therapy Does Not Improve Outcomes in Patients With Advanced Heart
Failure on Contemporary Medical Therapy. Circ
Heart Fail. 2009;2:90-97.
11. Whitbeck MG, Charnigo RJ, Khairy P et al. Increased mortality among patients taking digoxin-analysis
from the AFFIRM study. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs348.
