Falla Cardiaca

ESTUDIOS DE NO INFERIORIDAD Y NUEVAS RECOMENDACIONES EN LAS GPC DE FALLA CARDIACA

El objetivo de un ensayo clínico con asignación aleatoria (ECA) es demostrar que un tratamiento nuevo es superior al estándar o convencional, usualmente un control inactivo como placebo, al controlar las variables confusoras conocidas y desconocidas; sin embargo, a medida que la evidencia científica ha demostrado la efectividad de algunas alternativas terapéuticas, los estudios nuevos deben realizarse con la comparación con tratamiento activo, haciendo mas difícil la demostración de diferencias entre ambos comparadores. En términos estadísticos nos basamos en una hipótesis nula que expresa que no hay diferencias en la proporción de desenlaces (estándar s y experimental e) entre los dos tratamientos (π_s = π_e) y una hipótesis alternativa que expresa diferencias entre ellos (π_s ≠ π_e). En este contexto se sugiere utilizar análisis por intención a tratar, el cual significa que se analiza como fue aleatorizado, es decir, el grupo de pacientes asignado a un tratamiento específico se analiza en ese grupo a pesar de no cumplir con el protocolo, lo que asegura mantener el equilibrio logrado en la aleatorización, resultados menos sesgados y tener en cuenta que la no adherencia o el cruce de tratamientos no es un evento aleatorio, sino inducida por la estrategia.

En el área cardiovascular es cada vez más frecuente encontrar estudios con intervenciones en diseños conocidos como de no inferioridad, en los cuales se desea demostrar que un tratamiento nuevo no es inferior al estándar y además adiciona alguna ventaja, tal como mayor seguridad, facilidad de administración o mejor tolerancia, entre otros. En términos estadísticos hay que tener en cuenta una nueva medida que se conoce como limite de no inferioridad y no es más que el grado de efectividad (% preservación del efecto) que retiene el nuevo medicamento con respecto al estándar; así se plantea una hipótesis nula que expresa que la proporción de desenlaces (estándar s y experimental e) entre los dos tratamientos supera un delta (δ) o margen de no inferioridad pre-establecido (π_s ≥ π_e+ δ) y una hipótesis alternativa que expresa que esa diferencia entre ellos no supera el delta (π_s < π_e+ δ). Cobra gran importancia la determinación del margen de no inferioridad, la cual generalmente esta basada en el efecto demostrado del tratamiento estándar versus placebo, en ECA o meta- análisis previos. A diferencia de los estudios de superioridad en estos se sugiere utilizar análisis por protocolo.

La forma de establecer el margen esta dado según la FDA por el margen (M1) así:

Para calcular diferencia de riesgo:

(1-%preservación efecto) x –M1

para calcular con medidas de asociación como RR u OR:

e^{ln
(1/M1) x (1-% preservación efecto)} o (1/M1)^{(1-%preservación de efecto)}

Recientemente se publicó el estudio EMPAREG OUTCOME y el estudio LEADER en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El EMPAREG OUTCOME comparó en pacientes diabéticos tipo 2 con enfermedad cardiovascular establecida el desenlace compuesto de muerte de causa CV, infarto de miocardio o enfermedad cerebrovascular, empaglifozina en dosis de 10 mg o 25 mg con placebo una vez al día con un diseño de no inferioridad, tomando como margen de no inferioridad un HR de 1.3, con análisis inicial de no inferioridad para el desenlace primario, luego para el secundario y posteriormente análisis de superioridad. Incluyó 7020 pacientes encontrando disminución del 14% (IC 95% 0.74-0.99) del riesgo del desenlace primario compuesto, de muerte de alguna causa del 32%, de muerte de causa cardiovascular del 38% y de hospitalización por falla cardiaca del 35% (IC 95% 0.50-0.85). A la semana 206 la diferencia en los niveles de hemoglobina glicosilada fue de -0.24, -0.36 de las dos dosis versus placebo. El único evento adverso que se presentó con mayor frecuencia fue la infección genital.

En la revisión del estudio hay consideraciones importantes que debemos tener en cuenta; primero un diseño de no inferioridad comparado con placebo, lo cual no luce adecuado teniendo en cuenta que hay tratamiento estándar disponible, aunque la explicación podría radicar en la evaluación de desenlaces considerados de seguridad, dada la historia del efecto de otros antidiabéticos en eventos cardiovasculares; adicionalmente, se realizó análisis de superioridad posterior. Segundo el margen de no inferioridad escogido fue de 1.3, como lo sugiere la FDA, pero no basado en la evidencia previa disponible. Tercero ni en el periodo de run in ni en las primeras 12 semanas se permitieron ajustes en la medicación antidiabética a menos que la glicemia en ayunas fuese > 240 mg/dL, a pesar que la hemoglobina glicosilada promedio basal en el grupo placebo fue de 8.08 ± 0.84. Por último, no se sabe porque es efectivo el medicamento puesto que su efecto antidiabético fue bastante modesto.

El segundo estudio LEADER incluyó pacientes diabéticos con hemoglobina glicosilada > 7%, mayores de 50 años con al menos un factor de riesgo cardiovascular, entre ellos falla cardiaca NYHA II o III, comparó liraglutide 1.8 mg SC versus placebo una vez al día con diseño de no inferioridad, tomando como margen un HR de 1.3 y posterior análisis de superioridad, en un desenlace compuesto similar. Incluyo 9340 pacientes encontrando reducción del 13% del riesgo del desenlace primario compuesto (IC 95% 0.78-0.97), muerte cardiovascular del 22%, muerte de cualquier causa del 25% y del 13% en hospitalización por falla cardiaca (IC 95% 0.73-1.05). La diferencia en la hemoglobina glicosilada a los 36 meses fue de -0.40. Los eventos adversos gastrointestinales fueron mayores en el grupo de intervención. Las consideraciones del estudio son similares al previamente comentado, con la diferencia que se permitió cambios en la medicación antidiabética luego de la aleatorización si no se alcanzaba un nivel de hemoglobina glicosilada < 7%.

El reciente estudio FIGHT comparó el efecto del liraglutide 0.6-1.8 mg en pacientes con falla cardiaca con FE < 40% versus placebo, estratificado por sitio y estado de diabetes, en un desenlace compuesto. Incluyó 300 pacientes sin demostrar diferencias entre los grupos, ni siquiera al analizar el subgrupo pre-especificado de diabéticos.

Los medicamentos son prometedores y sus resultados bastante alentadores, a pesar de la incertidumbre que puedan generar los aspectos comentados, sin embargo la evidencia no es suficiente para dar una recomendación específica, especialmente en cuanto a su efecto sobre falla cardiaca, como lo hizo la reciente GPC Europea. La replicación de resultados, la confirmación en estudios observacionales y la realización de estudios específicos en pacientes con falla cardiaca, no soportados en desenlaces secundarios en estudios en población diferente, podrán aclarar su efecto. El determinar el mecanismo de acción es otro aspecto importante que soportará su utilización, puesto que no parece ser por el efecto antidiabético. El hecho de que los resultados puedan ser replicados con medicamentos del mismo grupo permitirá aumentar la confianza en los resultados encontrados, puesto que aducir efecto individual y no de grupo, aumentará la incertidumbre, en lugar de generar mayor confianza.