domingo, 25 de enero de 2015

EL AÑO EN FALLA CARDIACA 2014-THE YEAR IN HEART FAILURE 2014 SEGUNDA PARTE

  • TOPCAT

Ensayo clínico aleatorizado, con doble enmascaramiento para determinar el efecto de la espironolactona en pacientes con falla cardiaca con FE preservada.  Se incluyeron 3.445 pacientes con FE > 45% a recibir 15-45 mg de espironolactona vs placebo.  El seguimiento promedio a 3.3 años, demostró que el desenlace primario (muerte cardiovascular, paro cardiaco abortado y hospitalización para manejo de falla) ocurrió en 18.6% vs 20.4% (HR 0.89 IC 95% 0.77-1.04, p igual a 0.14), sin embargo redujo la frecuencia de hospitalizaciones por falla cardiaca 12% vs 14.2% (HR 0.83 IC 95% 0.69-0.99, p igual a 0.04). No hubo diferencias en mortalidad ni en hospitalización por cualquier causa. La frecuencia de aumento de creatinina fue mayor en el grupo tratado, al igual que la hipercalemia.       
N Engl J Med 2014;370:1383-92.

  • Survival with Cardiac-Resynchronization Therapy in Mild Heart Failure MADIT CRT

La cohorte original del ensayo MADIT CRT, el cual incluyó pacientes con NYHA I-II y FE< 30%, fue seguida por un promedio de 5.6 años entre los 1691 pacientes que sobrevivieron y 854 subsecuentes que fueron enrolados posteriormente en el registro.  A los 7 años después del enrolamiento inicial se encontró que la mortalidad de cualquier causa fue de 18% en pacientes asignados a terapia de resincronización mas cardiodesfibrilador comparado con 29% en los asignados solo a cardiodesfibrilador (HR 0.59 IC 95% 0.43-0.80, p menor de 0.001).  El beneficio en mortalidad en pacientes con BRIHH no difiere por sexo, causa de la cardiomiopatía o duración del QRS. En pacientes sin BRIHH el efecto parece ser deletéreo (HR 1.57 IC 95% 1.03-2.39, p igual a 0.04; p menor de 0.001 para la interacción con la morfología del QRS).
N Engl J Med 2014;370:1694-701.

  • ReVOLVE

Estudio de cohorte, multicéntrico, prospectivo en 7 centros europeos para evaluar el sistema de asistencia ventricular implantable HeartWare en la etapa de posmercadeo. El promedio de días de soporte fue de 363 ± 280. Se trasplantaron el 22% de los pacientes, se explantó el dispositivo por recuperación en el 1%, murieron estando con asistencia el 17%, principalmente por falla orgánica múltiple (7.1%), neurológico (4.3%) y sepsis (2.8%); el 60% restante permanecieron con el dispositivo. La sobrevida a los 6 meses fue de 87%, al año de 85%, a los 2 años de 79% y a los 3 años de 73%.
J HeartLungTransplant 2014;33:486–491

  • CAMTAF

Ensayo clínico aleatorizado sin grupo de simulación (sin sham protocol) con fibrilación auricular (FA) persistente, sintomáticos, con FE < 50% para comparar la ablación con catéter vs control de frecuencia con terapia medica. El desenlace primario (función VI) a los 6 meses fue 39.9% vs 31% (p igual 0.015), el cual se sostuvo al año; El VO2 máximo fue de 22.4 ml/Kg/min vs 17.7 ml/Kg/min a los 6 meses, el cual se sostuvo al año.  La clase funcional NYHA mejoró al mes, seis y doce meses. No hay datos de mortalidad ni otros desenlaces centrados en el paciente.
Circ Arrhythm Electrophysiol. 2014;7:31-38

  • CUORE

Ensayo clínico aleatorizado para comparar terapia medica estándar vs ultrafiltración (UF) en pacientes con falla cardiaca con signos de congestión. El desenlace primario (rehospitalización por falla) al año fue menor en el grupo de UF (HR 0.14 IC 95% 0.04-0.48,p igual a 0.002); la mortalidad fue similar en ambos grupos (26% vs 38%, p igual a 0.33). La rehospitalización por otras causa fue similar.   
J Cardiac Fail 2014;20:9-17

  • NECTAR HF

Ensayo clínico aleatorizado simulado (sham protocol) para evaluar si la estimulación nerviosa vagal con dispositivo (on vs off) atenúa la remodelación cardiaca, mejora la función cardiaca y el estado funcional.  Se asignaron en forma aleatoria 2:1 en un periodo de 6 meses. De los 96 pacientes incluidos se analizaron 87, encontrando respuesta similar en el volumen ventricular de fin de sístole, de diástole, diámetros ventriculares, FE, VO2 pico y NTproBNP en los dos grupos; hubo cambios significativos en el cuestionario de calidad de vida de Minnesota, la clase funcional NYHA y el componente físico de la escala SF-36.

European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu345 on line agosto 31

EL AÑO EN FALLA CARDIACA 2014-THE YEAR IN HEART FAILURE 2014 PRIMERA PARTE



 Selección de estudios relevantes publicados en el año 2014

  • CONFIRM HF
Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, con doble enmascaramiento, que incluyó 304 pacientes con falla cardiaca, FE< 45%, péptido natriurético elevado (BNP  > 100 pg/mL o NT proBNP > 400 pg/mL) y deficiencia de hierro evidenciada por ferritina sérica  < 100 ng/ml o de 100-300 si la saturación de transferrina era < 20% y la hemoglobina < 15 g/dL.  Se comparó la administración de hierro, Carboximaltosa férrica en dosis entre 500-2.000 mg en la fase de terapia y 500 mg en las semanas 12, 24 y 36 si el déficit de hierro estaba presente, con placebo a las 52 semanas.  La administración de hierro se asoció con mejoría en el estado funcional NYHA, evaluación global del paciente (PGA por Patient Global assessment) y el puntaje de fatiga a las 24 semanas con significancia estadística; disminución del riesgo de hospitalización (HR 0.39 IC 95% 0.19-0.82, p=0.009).  La mortalidad y los eventos adversos fue comparable en ambos grupos.
European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu385   on line agosto 2014.

  • PARADIGM HF
Ensayo clínico aleatorizado con tres fases: periodo de pretamizaje, “run in” en el cual recibieron en forma enmascarada un medicamento y luego el otro para establecer tolerancia y por último periodo de doble enmascaramiento. Se comparó el efecto del medicamento LCZ696, el cual es un inhibidor de neprelisina (sacubitril) mas valsartan, contra enalapril 20 mg/día. El estudio fue detenido prematuramente por alcanzar el punto pre-especificado de eficacia a los 27 meses de seguimiento en promedio. Se ingresaron pacientes con falla cardiaca, > 18 años, NYHA II-IV, FE< 35%, péptidos elevados (BNP < 150 pg/mL o NT proBNP ≥ 600 pg/mL o si tenían historia de hospitalización previa en los 12 meses, BNP > 100 pg/mL o NT proBNP ≥ 400 pg/mL. Se tamizaron 10.521 pacientes, de los cuales no cumplieron criterios 2.079 y 43 pacientes se aleatorizaron en forma errónea, finalmente se asignaron 4.187 a recibir LCZ696 y 4212 enalapril. El desenlace primario, muerte de causa cardiovascular u hospitalización por falla cardiaca, ocurrió en 21.8% en LCZ696 y 26.5% en enalapril (HR 0.80 IC 95% 0.73-0.87, p menor de 0.001).
Los otros desenlaces como muerte cardiovascular 13.3% vs 16.5% (HR 0.80 IC 95% 0.71-0.89, p menor de 0.001; hospitalización por falla cardiaca 12.8% vs 15.6% (HR 0.79 IC 95% 0.71-0.89, p menor de 0.001); muerte total 17% vs 19.8% (HR 0.84 IC 95 % 0.76-0.93, p< menor de 0.001); cambio en la escala de salud KCCQ -2.99 vs -4.63 (HR 1.64 IC 95% 0.63-2.65, p igual a 0.001). Se suspendió la medicación por efectos secundarios en 10.7% vs 12.3% (p igual a 0.03) o deterioro renal 0.7% vs 1.4% (p igual a 0.002); hipotensión sintomática 14% vs 9.2% (p menor de 0.001), tos 11.3% vs 14.35 (p menor de 0.001), los demás eventos adversos tuvieron frecuencia similar, incluyendo angioedema. 
N Engl J Med 2014; 371:993-1004

  • Efficacy of β blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis
Meta-análisis de datos individuales de 10 ensayos clínicos aleatorizados de la comparación de betabloqueadores vs placebo en falla cardiaca. Se incluyeron 18.254 pacientes, 76% en ritmo sinusal y 17% en fibrilación auricular (FA). Tasa de muerte cruda en el seguimiento a 1.5 años fue de 16% sinusal vs 21% FA. La terapia con betabloqueadores redujo la mortalidad de cualquier causa en pacientes con ritmo sinusal (HR 0.73 IC 95% 0.67-0.8, p menor de 0.001), pero no en pacientes con FA (HR 0.97 IC 95% 0.83-1.14,p igual a 0.73), con p significativa para la interacción con el ritmo de base (p igual a 0.002).  El análisis por subgrupos fue consistente.   
Lancet 2014; 384: 2235–43

  • Digoxin Use and Lower 30-day All-cause Readmission for Medicare Beneficiaries Hospitalized for Heart Failure
Estudio basado en el Alabama Heart Failure Project, en el cual 9649 registros médicos de pacientes beneficiarios de Medicare fueron analizados. Se excluyeron 2.896 que recibían digoxina al ingreso y de los restantes 5153 se detectaron 1054 (20%) que se les indicó el medicamento en forma ambulatoria de novo. Se emparejaron 921 pacientes (87% de 1054) que recibían digoxina con 921 pacientes que no la recibían con similares “propensity scores”.  La frecuencia de hospitalización por cualquier causa fue 17% vs 22% (HR 0.77 IC 95% 0.63-0.95) a los 30 días, reducción del 21% (HR 0.79 IC 95% 0.70-0.89) a los 12 meses y reducción de la mortalidad 28% vs 33% (HR 0.83 IC 95% 0.70-0.98) a los 12 meses. 
The American Journal of Medicine 2014; 127: 61-70.

jueves, 30 de mayo de 2013

LEVOSIMENDAN EN FALLA CARDIACA



REVIVE o SURVIVE. La fabula del Levosimendan.


Por mucho tiempo se consideró que la principal alteración fisiopatológica del síndrome de falla cardiaca radicaba en los cambios hemodinámicos, inducidos por la falla del corazón como bomba para suplir las demandas de oxigeno de los tejidos. De acuerdo a esta concepción, modular la disminución de la contractilidad, causa del bajo gasto cardiaco, y contrarrestar la sobrecarga de volumen, evidenciada por edemas y aumento de las presiones de llenado, se convertían en un objetivo terapéutico atractivo (1).  Sin embargo la experiencia fue desalentadora y ni el uso de diuréticos ni el uso de inotrópicos demostraron efectos benéficos a largo plazo, e incluso se relacionaron con aumento de la mortalidad (2). La teoría de la modulación neurohormonal tomó fuerza y fue así como la introducción del manejo con vasodilatadores, betabloqueadores y más recientemente antialdosteronicos demostraron impacto sobre la mortalidad (3).
La falla cardiaca aguda ha sido recientemente reconocida como una entidad independiente, con algunas características clínicas, epidemiológicas, fisiopatológicas y alternativas terapéuticas diferentes al síndrome crónico. El rápido desarrollo de los síntomas y signos que requieren atencion prioritaria o manejo hospitalario marcan el cuadro clínico (4). Por esta razón, la modulación hemodinámica recobró valor en el manejo y la estabilización de estos pacientes.
La aparición dentro del armamentario terapéutico de inotrópicos con un diferente mecanismo de acción, los cuales no aumentaban los niveles de calcio intracelular, sino que ejercían su efecto por sensibilización del aparato contráctil a este, abría un horizonte prometedor.  En este grupo se destacó el Levosimendan, por su efecto inotrópico y vasodilatador, con infusiones durante 24 horas, pero con efecto prolongado debido a un metabolito activo (5). En sus primeros estudios, algunos muy conocidos como los estudios RUSSLAN (6) y el LIDO (7), demostró resultados alentadores. Sin embargo, los estudios posteriores con mejor diseño no lograron reproducir en forma similar los efectos alcanzados en los primeros, a pesar de esta evidencia, el medicamento logró posicionarse en el manejo de los pacientes con falla cardiaca en Europa, con base en sus efectos hemodinámicos. Merecen especial mención los estudios SURVIVE (8) y REVIVE (9).
Estudio SURVIVE
Estudio multicentrico, aleatorizado con doble enmascaramiento, con grupo paralelo, el cual comparó la infusión de Levosimendan y placebo vs Dobutamina y placebo. El grupo de Levosimendan recibió una dosis de carga de 12 mcg/Kg/min por 10 minutos y luego infusión de 0.1 mcg/Kg/min por 50 minutos y posteriormente 0.2 mcg/Kg/min por otras 23 horas según tolerancia; el grupo de Dobutamina recibió 5 mcg/Kg/min y titulada a discreción del investigador hasta 40 mcg/Kg/min.
El desenlace primario fue mortalidad de cualquier causa a 180 días. El tamaño de la muestra se calculó de acuerdo a las diferencias objetivas observadas en los estudios previos a 180 días, para demostrar reducción del 25% de la mortalidad entre los grupos, para lo cual se requerían 330 muertes con un poder del 85%, asumiendo mortalidad de 25.3%. Se pre-especificaron análisis de subgrupos para algunas variables como edad, sexo, falla cardiaca previa, infarto de miocardio al ingreso, nivel de creatinina y uso de betabloqueadores entre otras.
Se aleatorizaron un total de 1327 con falla cardiaca aguda, de los cuales 1320 recibieron la droga de estudio, 660 en cada grupo. Las características basales eran similares en ambos grupos. A los 180 días no se encontraron diferencias en el desenlace primario, hubo 173 muertes en el grupo de Levosimendan (26%) y 185 en el grupo de dobutamina (28%) (HR 0.91, IC 95% 0.74-1.13 p=0.40). Aunque en los dos grupos se demostró disminución de los niveles de BNP, el descenso fue mayor en el grupo aleatorizado a levosimendan. En la mayoría de los subgrupos pre-especificados no se encontraron diferencias, excepto una tendencia a menor mortalidad en los pacientes con historia de falla cardiaca, sin embargo en los pacientes sin este antecedente la mortalidad numérica fue mayor.  En cuanto a seguridad se debe resaltar el desarrollo de hipotensión en la fase aguda, demostraron descenso significativo de la presión arterial tanto sistólica como diastólica y elevación de la frecuencia cardiaca, en el grupo de Levosimendan, los cuales ceden luego de la suspensión de la infusión. Otro hallazgo relevante fue la inducción de fibrilación atrial.
Una mirada crítica a estos resultados permite concluir que no hay diferencias en el resultado obtenido con la administracion de Levosimendan en comparación a la dobutamina en este grupo de pacientes, a pesar de disminuciones mayores en los niveles de BNP, el cual es un marcador pronóstico. Una de las explicaciones posibles, es la utilización del bolo de carga antes de la infusión, el cual probablemente sea el culpable de la hipotensión, taquicardia y desencadenamiento de fibrilación atrial en la fase aguda, efecto no evidente cuando se omite su administración (10). Otro aspecto importante es su efecto sobre el grupo de pacientes con historia de falla cardiaca crónica, posiblemente por la utilización concomitante de betabloqueadores, en el cual hay una reducción significativa a corto plazo de la mortalidad (HR 0.9 IC 95% 0.11-0.78 p=0.01) (11). Por otro lado es preocupante su efecto en el subgrupo de pacientes sin historia de falla cardiaca crónica, o sea en los pacientes con falla cardiaca aguda de novo, aunque algunos estudios habían demostrado beneficio, es un aspecto que debe aclararse, máxime que es una de las indicaciones más frecuentes para su utilización en pacientes en unidades de cuidados intensivos. 
Estudio REVIVE I y II
Recientemente se publicó el Estudio REVIVE I y II, más de 7 años después de haberse terminado y de conocerse parcialmente los resultados por su presentación en un congreso internacional (12).
Estudio multicentrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, el cual comparó la infusión de Levosimendan vs placebo en pacientes hospitalizados con falla cardiaca descompensada que persistieran disneicos a pesar del uso de diuréticos.  Los pacientes podían recibir vasodilatadores u otro inotrópico, excepto amrinone o milrinone, pero la infusión debía estar estable dos horas previas al ingreso al estudio. La aleatorizacion fue estratificada por el uso de inotropico/vasodilatador previamente. El Levosimendan se inició con bolo de carga de 12 mcg/Kg/min en 10 minutos, excepto en aquellos con vasodilatador/inotrópico concomitante en el cual se administró 6 mcg/Kg/min, seguido por infusión continua de 0.1mcg/Kg/min por 50 minutos y luego 0.2 mcg/Kg/min por 23 horas, de acuerdo  a la tolerancia la dosis se disminuía  a 0.05 o 0.1 mcg/Kg/min o podía ser suspendida.  El desenlace primario era una mezcla de medidas clínicas relevantes que clasificaba la respuesta del paciente como “mejoría”, “sin cambio” o “peor” a 6 horas, 24 horas y 5 días. 
El tamaño de la muestra se estimó sobre la base que la mejoría seria mayor del 50% en el grupo de pacientes intervenidos a los 5 días y que la proporción de pacientes considerados con empeoramiento seria 33% más baja, con un poder del 90% para detectar diferencias (α=0.05).
En el REVIVE I se ingresaron 100 pacientes, 49 placebo y 51 en Levosimendan, y en le REVIVE II ingresaron 600 pacientes, 301 placebo y 299 levosimendan. Las características basales fueron similares en ambos grupos.  Más del 90% recibieron las dosis propuestas en el protocolo en los dos estudios. El 12% de los pacientes en el grupo levosimendan descontinuaron la medicación vs 7% en el grupo placebo.
En el REVIVE II mejoraron 58 pacientes en el grupo de Levosimendan y 44 pacientes en el grupo placebo y empeoraron 82 en el grupo placebo y 58 en el grupo Levosimendan (p=0.015). Los niveles de BNP disminuyeron a las 24 horas y 5 días en forma significativa, pero no a los 31 días de seguimiento.  Cinco eventos adversos fueron más frecuentes en el grupo de Levosimendan: hipotensión, cefalea, taquicardia ventricular, fibrilación atrial y extrasístoles ventriculares. Hubo tendencia a mayor mortalidad numérica en el grupo intervenido con respecto al placebo, con una relación inversa entre la presión arterial sistólica de ingreso y la mortalidad (PAS < 100 mmHg). Del 25-26% de los pacientes recibían infusión de inotrópico/vasodilatador en ambos grupos: vasodilatador 13%, inotrópico 11% y ambos 2%.
Nuevamente este estudio demuestra el efecto clínico benéfico, aunque en un desenlace primario poco utilizado y compuesto, sin evidencia de impacto en la mortalidad. Preocupa el aumento numérico de la mortalidad y la inducción de efectos adversos serios como taquicardia ventricular y fibrilación atrial. Existe relación entre las cifras de presión arterial basales y la mortalidad lo que apoya la teoría del efecto de la dosis de carga en los resultados. Un aspecto a considerar es el posible efecto de la combinación de sustancias vasoactivas con levosimendan, puesto que pueden incrementar la posibilidad de eventos adversos.   
Revisiones sistemáticas y metananálisis
Algunas revisiones sistemáticas y metananálisis han confirmado los resultados de estos estudios en cuanto a su efecto nulo sobre la mortalidad, aunque produce cambios hemodinámicos y disminución de los niveles de BNP (13,14). Otros plantean serias dudas en sus resultados dada las diferencias en los diseños de los estudios y la población analizada (15).    
Moraleja
En el mundo científico actual hay un renovado interés por trasladar los resultados de las investigaciones a la práctica clínica diaria, sin embargo esto requiere inicialmente de la publicación en una revista indexada en bases de datos internacionales como Medline y de un juicioso análisis de los resultados para su posterior diseminación.  En cuanto a dificultades en la publicación es importante mencionar que en un análisis de 635 estudios terminados a Diciembre 31 de 2008, 294 (44%) habían sido publicados en una revista indexada en Medline a los 30 meses después de su terminación y  tan solo el 68% fueron finalmente publicados completamente (16). A este respecto surge otro concepto como es el sesgo de publicación, el cual ha propiciado en épocas pasadas el traslado en forma inadecuada de los resultados de intervenciones, que a la postre resultan inocuas o mucho más preocupante, con efecto deletéreo. En un análisis de la colaboración Cochrane se demostró que estudios con resultados positivos tienen mayor probabilidad de ser publicados y de los estudios negativos solo el 41% fueron publicados, con rangos que van de 11-85%, de acuerdo al estudio analizado (17).
La publicación de estudios negativos o neutros se convierte en un imperativo para el adecuado análisis del real efecto de las diversas intervenciones en salud. El soporte que la industria farmacéutica ofrece para la realización de estudios multicentricos lleva en forma explícita el ineludible compromiso de la publicación de los datos, para el escrutinio de la comunidad científica, y no por la insistencia de los investigadores, como ocurrió en el caso del estudio REVIVE (18).  En este caso especifico, el ignorar los resultados del estudio SURVIVE y el desconocimiento de los resultados del REVIVE I y II, ha generado un uso inadecuado del medicamento, especialmente en unidades de cuidados intensivos, con base en sus propiedades farmacológicas, las cuales no han sido respaldadas por estos estudios clínicos aleatorizados.
De este análisis resultan hipótesis interesantes para probar en estudios clínicos, como el uso en pacientes con falla cardiaca crónica en manejo con betabloqueadores, con presiones arteriales mayores de 100 mmHg al ingreso y sin dosis de carga inicial. Debe explorarse el efecto sobre la falla cardiaca aguda de novo, para corroborar si en realidad aumenta la mortalidad en este grupo.
Conclusión
El Levosimendan en infusión por 24 horas produce mejoría clínica y hemodinámica en pacientes con falla cardiaca aguda descompensada, con efectos adversos importantes, especialmente de tipo arrítmico, y aumento numérico de la mortalidad, al igual que la mayoría de los inotrópicos disponibles en el mercado. 
Su utilización podría ser útil en un subgrupo de pacientes con falla cardiaca crónica descompensada, que venían siendo manejados con betabloqueadores y cuyas cifras de presión arterial de ingreso sean mayores de 100 mmHg, y considerar la no administracion de dosis de carga.
BIBLIOGRAFIA
1.    Petersen JW, Felker M.  Inotropes in the management of acute heart failure. Crit Care Med 2008;36:S106-S111.
2. Stevenson LW. Clinical use of Inotropic Therapy for Heart Failure.  Circulation2003;108:492-497.
3.  McKelvie R, Moe G, Ezekowitz JA et al. The 2012 Canadian Cardiovascular Society Heart Failure Management Guidelines Update.  Can J Cardiol 2013; 29: 168-181.
4. Gomez E, Atehortua L, Senior JM et al. Guias Colombianas de Cardiologia Tratamiento de la Falla Cardiaca Aguda. Rev Col Cardiol 2011; 18(supl 2): 165-197.
5. Kivikko M, Lehtonen L, Colucci W et al. Sustained hemodynamic effects of Intravenous Levosimendan. Circulation 2003; 107:81-86.
6 Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N on behalf of RUSSLAN Study Investigators.  Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J 2002; 23:1422-1432.
7. Follath F, Cleland JGF, Just H et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO trial) Lancet 2002; 360:196-202.
8. Mebazza A, Nimeinen M, Packer M et al. Levosimendan vs Dobutamine for Patients With Acute Decompensated Heart Failure The SURVIVE Randomized Trial study): a randomised double-blind trial.  JAMA 2007; 297.1883-1891.
9. Packer M, Colucci W, Fisher L et al.  Effect of Levosimendan on the Short-Term Clinical Course of Patients With Acutely Decompensated Heart Failure. JACC Heart Failure 2013;1:103-111.
10. Senior JM, Saldarriaga C, Rendon J. Seguridad y eficacia de la utilización de levosimendán sin dosis de carga en una unidad de falla cardiaca especializada. Acta Med Col 2011;36:68-72.
11. Mebazaa A, Nieminen M, Filippatos G et al. Levosimendan vs. dobutamine: outcomes for acute heart failure patients on b-blockers in SURVIVE. Eur J Heart Fail 2009;11:304-311.
12. Packer M. REVIVE II: multicenter placebo-controlled trial of levosimendan
on clinical status in acutely decompensated heart failure. Presented at the American Heart Association Scientific Sessions, November 13–16, 2005; Dallas, TX.
13. Delaney A, Bradford C,McCaffrey J et al.  Levosimendan for the treatment of acute severe heart failure: A meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Cardiol 2010; 138::281-289.
14. Ribeiro RA, Paim Rohde LE, Polanczyk C.  Levosimendan in Acute Decompensated Heart Failure: Systematic Review and Meta-Analysis. Arq Bras Cardiol 2010; 95(2): 230-237.
15. Meco M, Cirri S.  Can a meta-analysis that mixes apples with oranges be used to demonstrate that levosimendan reduces mortality after coronary revascularization? Critical Care 2011, 15:455.
16. Ross JS, Tse T, Krumholz H eta l. Publication of NIH funded trials registered in ClinicalTrials.gov: cross sectional analysis.  BMJ 2011;344:d7292: 1-10.
17. Hopewell S, Loudon K, Clarke MJ et al.  Publication bias in clinical trials due to statistical significance or direction of trial results (Review).  Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.: MR000006.
16. Caliiff R.  Better Late Than Never A Welcome Publication of Tardy Clinical Trial Results.  JACC Heart Failure 2013;1(2): 112-114.

jueves, 28 de marzo de 2013

DIGOXINA EN FALLA CARDIACA




DIGOXINA EN FALLA CARDIACA.
La controversia continua
Los glucósidos cardiacos han sido utilizados para el manejo de enfermedades cardiovasculares desde su descripción en 1785 por Sir William Withering, con resultados que han sido controvertidos época tras época, a pesar de lo cual no han resignado su posición en el manejo de pacientes con falla cardiaca congestiva, aunque si ha disminuido su utilización.  
Composición química. Tienen un núcleo orgánico, ciclopentano perhidrofenantreno, una lactona y uno o más azucares, unido al carbono 3 de la molécula. El núcleo orgánico y la lactona integran la porción denominada aglicona o genina, la cual le proporciona su acción farmacológica. La posición de la lactona (C17) en el núcleo esteroideo altera el perfil de seguridad y la rapidez de su acción. Hay tres características que lo diferencian de otras moléculas con el mismo núcleo, como el colesterol y las hormonas sexuales entre otros, como son: la fusión de los anillos C y D en posición Cis del núcleo, la presencia de un lactona y de un hidroxilo en la posición C14.
Composición Química de la digoxina

Estos compuestos son hallados en plantas y en el veneno de ciertos animales.  Las preparaciones de uso clínico fueron extraídas de plantas del genero Digitalis y del Estrofantus.  La digitoxina es derivada de la D. purpurea y la digoxina de la D. Lanata, al igual que el lanatosido C y el deslanosido. Del S. gratus se extrae la oubaina.  Sus características farmacocinéticas difieren, por lo que con los preparados antiguos se acumulaba el medicamento y por lo tanto había mayor frecuencia de efectos adversos.
Mecanismo de acción.  Los digitalicos actúan a través de la inhibición de la enzima sodio-potasio ATPasa produciendo un aumento del sodio intracelular y posteriormente del calcio, por el intercambio de sodio por calcio. El aumento de la concentración de calcio incrementa la fuerza de contracción, lo que explica su efecto inotrópico.

En sujetos sanos no aumenta el gasto cardiaco, posiblemente por aumento de la resistencia vascular sistémica, que contrarresta su efecto. Su utilidad en la falla cardiaca aguda es dudosa porque posee una débil acción inotrópica positiva y su efecto benéfico parece estar asociado a su acción neuromoduladora a largo plazo; restaura la sensibilidad de los baroreceptores, por ende disminuye la actividad simpática y en forma indirecta reduce los niveles de renina y vasopresina, aunque también posee efectos simpaticoinhibitorios directos. Se han postulado efectos parasimpáticomimeticos por la estimulación del núcleo central del vago y la sensibilización del tejido cardiaco al efecto de la acetilcolina exógena.  Sus efectos electrofisiológicos están relacionados con su acción sobre la bomba de sodio y el sistema nervioso autónomo; tienen efecto parasimpáticomimetico sobre el miocardio auricular, enlentece la conducción y prolonga el periodo refractario del nodo AV. 
Farmacocinética. Los digitalicos poseen un estrecho margen terapéutico, puesto que las concentraciones séricas efectivas son cercanas a las toxicas, sin embargo datos recientes sugieren que se obtienen mejores resultados con niveles bajos. La digoxina luego de su absorción (50-80%), se conjuga con las proteínas plasmáticas en un 25% y el equilibrio en su concentración se logra con la administración oral crónica en 4 o 5 vidas medias, o sea cerca de 7 días, a diferencia de su administración venosa que puede ser más rápida (30 minutos). Esto permite administrar la dosis parenteral de carga en forma completa y lenta, por su efecto vasoconstrictor directo, (hasta 15 mcg/Kg) sin efectos adversos importantes y controlar los niveles a las 8-12 horas de administrada. Si se cambia la dosificación oral se debe esperar al menos 7 días para reevaluar la concentración sérica con la nueva dosis. Se metaboliza en el hígado solo un 6%, se excreta por el riñón y su vida media es de 36 horas. Por esta razón la dosis de carga debe ajustarse de acuerdo a las pérdidas diarias, alrededor del 25% de la droga en sujetos normales, de la siguiente manera:
% perdida diaria= 14 + depuración de creatinina (ml/min)/5
El resultado se multiplica por la dosis de carga administrada que obtuvo el nivel terapéutico (0-9-2.0 ng/mL), obteniendo así la dosis diaria. Ej: paciente de 70 Kg al que se le administró 15 mcg/Kg, 1050 mcg, con depuración de creatinina de 50 ml/min le correspondería como dosis diaria: % perdida diaria=14+ 50/5= 24%, por la dosis de carga 1050= 250 mcg (0.25 mg). Para obtener concentraciones séricas menores (0.5-0.9 ng/dL) se utiliza la mitad de la dosis de carga y de sostenimiento.
La digoxina tiene alta unión a tejidos por lo que no es eficientemente removido del organismo con la diálisis y por lo tanto se debe ser evitar su utilización en pacientes con falla renal concomitante avanzada. Tiene numerosas interacciones con otros medicamentos cardiovasculares, especialmente con propafenona, verapamilo y la amiodarona que disminuyen su depuración renal, el omeprazol que aumenta su absorción y la tiroxina que aumenta la depuración renal entre otros.
Efectos clínicos.
La mayoría de los estudios clínicos iniciales con doble enmascaramiento demostraron un efecto benéfico de los digitalicos en pacientes con falla cardiaca congestiva en ritmo sinusal. Un metananálisis reciente de la colaboración COCHRANE demostró diferencias significativas en la tasa de hospitalizaciones y descompensaciones por falla cardiaca sin efecto sobre la mortalidad. El NNT calculado para los diferentes estudios fue de 13-17. Es importante mencionar que el mayor número de pacientes fue aportado por un solo estudio (DIG), la mayoría de ellos tenían entre 20-213 pacientes y fueron realizados en la época previa a la introducción de los betabloqueadores.
Los estudios RADIANCE y PROVED analizaron el efecto de la suspensión del digital en pacientes con falla cardiaca, encontrando aumento de hasta seis veces en la probabilidad de empeoramiento de la falla cardiaca. Es de igual forma, importante resaltar, que los pacientes del estudio PROVED recibían solo diuréticos como terapia mientras que el RADIANCE incluía IECAS y diuréticos, y algunos pacientes con nitratos.      
The Digitalis Investigation Group (DIG).
El estudio DIG fue el primer gran estudio clínico aleatorizado, cuyo principal objetivo era analizar el impacto de la digoxina sobre la mortalidad. A pesar de no estar diseñado para analizar la suspensión del medicamento, un porcentaje importante de pacientes que lo venían consumiendo fueron incluidos, luego de un periodo libre del medicamento. También se incluyó en forma paralela un grupo de pacientes con falla cardiaca y fracción de eyección mayor del 45%. La dosis inicial fue calculada por un algoritmo que tenía en cuenta la edad, sexo, peso y función renal y reajustada de acuerdo a otros factores e interacciones, definidas por los investigadores. Se aleatorizaron 7.788 pacientes a digoxina o placebo con inhibidores de la enzima convertidora como terapia adjunta. Entre los 6.800 pacientes con fracción de eyección reducida se presentaron 1181 muertes (34.8%) en el grupo que recibió digoxina vs 1194 muertes (35.1%) en el grupo placebo (RR .099, IC 95% 0.91-1.07). Se presentaron menos muertes por empeoramiento de la falla cardiaca (RR 0.88 IC 95% 0.77-1.01, p=0.06). El resultado más importante se obtuvo en los desenlaces secundarios, en los cuales se demostró reducción del 6% en la tasa de hospitalizaciones por cualquier causa y del 28% por empeoramiento de la falla (RR 0.72 IC 95% 0.66-0.79, p< 0.001). Teniendo en cuenta que el mayor costo de atencion de los pacientes con síndrome de falla cardiaca congestiva es atribuible al gasto durante las hospitalizaciones, su utilización podría tener un gran impacto económico, adicional al efecto sobre la calidad de vida.
Analisis posthoc y subgrupos del DIG. En un análisis post hoc del estudio DIG se incluyeron los pacientes que al mes de seguimiento tenían medidos niveles séricos de digoxina (1687) y se compararon con los pacientes del grupo placebo vivos al mes (3861). De los pacientes que recibieron digoxina 982  tenían concentraciones séricas bajas (0.5-09 ng/mL) y 705 niveles altos (≥ 1 ng/mL). El grupo de pacientes con concentraciones séricas bajas tuvo menor mortalidad (HR 0.77 IC 0.67-0.89), menor tasa de hospitalizaciones (HR 0.85 IC 0.78-0.92) y menor tasa de hospitalizaciones por falla cardiaca (HR 0.62 IC 0.54-0.72). El grupo de concentraciones altas demostró hallazgos similares sin cambios significativos en la mortalidad. Otro análisis post hoc demostró disminución de la mortalidad en el grupo de pacientes que al mes de seguimiento tenían niveles séricos entre 0.5-0.8 ng/ml, efecto neutro en el grupo con niveles entre 0.9-1.1 ng/ml y aumento en la mortalidad en el grupo con niveles ≥ 1.2 ng/ml.  En el grupo paralelo de pacientes con fracción de eyección mayor del 45% no se encontraron diferencias con respecto al placebo en ninguno de los desenlaces.
De los 7788 pacientes del estudio DIG, 3365 estaban recibiendo digoxina antes de la aleatorizacion, de los cuales 1666 entraron al grupo de tratamiento y 1699 al grupo placebo, o sea, descontinuaron el medicamento.  Por análisis de regresión multivariable se demostró que la suspensión de la digoxina se correlaciona con aumento de la tasa de hospitalización por cualquier causa y por descompensación de la falla cardiaca, sin cambios en la mortalidad. Por otro lado, la continuación de la digoxina con concentraciones séricas bajas (0.5-0.9 ng/mL) se asocia con menor mortalidad (HR 0.75 IC 95% 0.63-0.90), menor tasa de hospitalizaciones (HR 0.80 IC 0.71-0.91) y menor tasa de hospitalizaciones por falla cardiaca (HR 0.60 IC 95% 0.50-0.73). Esto corrobora los resultados de los estudios PROVED y RADIANCE y está en concordancia con los análisis post hoc descritos inicialmente.
Controversia continua o continúa. Datos recientes ponen en tela de juicio el efecto de la digoxina y advierte sobre los riesgos de su utilización. Aunque no hay datos claros del efecto de la digoxina en pacientes que concomitantemente toman betabloqueadores muchos estudios clínicos aleatorizados se realizaron en pacientes con ambas drogas;  en los estudios US Carvedilol trial (91%), COPERNICUS (67%), MERIT HF (64%) y CIBIS 2 (53%) un grado variable de pacientes recibieron digoxina, la cual oscilaba en el rango de 53-91%. Otros estudios clínicos aleatorizados con diversas estrategias también se hicieron en presencia de digoxina como el CARE (45%) y el SCD-HeFT (73%). Datos del US Carvedilol trial y Australia/New Zeland trial sugieren un efecto similar del carvedilol en el grupo de pacientes con o sin digoxina.  Otro análisis retrospectivo de 455 pacientes con falla cardiaca avanzada referidos para trasplante no encontró diferencias con el uso de digoxina en el desenlace compuesto de muerte, trasplante urgente o necesidad de implantación de dispositivo de asistencia ventricular.
Datos recientes del estudio AFFIRM renuevan la controversia. El estudio AFFIRM se diseñó para comparar dos estrategias de manejo de pacientes con fibrilación atrial, control de frecuencia vs control del ritmo, en pacientes de alto riesgo para enfermedad cerebrovascular. Se incluyeron 4060 pacientes con seguimiento promedio de 3.5 años. En análisis de regresión multivariado se encontró que la digoxina se asocia a aumento de la mortalidad (HR 1.41 IC 95% 1.19-1.67), aumento de la mortalidad cardiovascular (HR 1.35 IC 95% 1.06-1.71) y mortalidad de causa arrítmica (HR 1.61 IC 95% 1.12-2.30). La mortalidad fue mayor tanto en el grupo con falla cardiaca como en los que no la padecían. Hay que hacer precisión en varios aspectos, el primero es que este no fue un estudio diseñado para evaluar el efecto de la digoxina, segundo el medicamento se utilizó en conjunto con otros bloqueadores del nodo AV como calcioantagosnitas y betabloqueadores y solo el 17% recibieron digoxina en forma aislada, y por ultimo no se tomaron en cuenta los niveles séricos y precisamente en este último grupo se sugirió dosis altas (concentraciones séricas > 1 ng/mL) para control de la respuesta ventricular.
Nuevos subanálisis del DIG. Dos nuevos subanálisis presentados recientemente en congresos internacionales y publicados en versión on line, arrojan nuevos datos con respecto al efecto de la digoxina. El primero publicado en el European Journal of Heart Failure reporta los datos de tres grupos de alto riesgo pre-especificados en el estudio DIG: NYHA clase III y IV, índice cardiotorácico > 55% y FE< 25%;  en los tres subgrupos la digoxina reduce el desenlace primario en comparación al placebo en forma significativa. En el segundo publicado en el American Journal of Medicine se demostró reducción de la tasa de hospitalizaciones a 30 días en pacientes ancianos con falla cardiaca congestiva.     
Recomendaciones de las guías clínicas. Con base en el análisis de estos estudios las guías americanas de falla cardiaca de la AHA recomiendan el uso de la digoxina como clase IIa en pacientes con síntomas previos de falla cardiaca para disminuir el número de hospitalizaciones con nivel de evidencia B. Las guías europeas la recomiendan en pacientes con falla cardiaca NYHA II-IV con FE < 45% que no toleran betabloqueador o que persisten sintomáticos a pesar de estos, para disminuir las hospitalizaciones, como IIb con nivel de evidencia B, en ambos casos. Las recientes guías canadienses de falla cardiaca la recomiendan con el sistema GRADE en pacientes sintomáticos a pesar de terapia medica optima en ritmo sinusal para mejorar los síntomas y disminuir las hospitalizaciones, recomendación fuerte a favor calidad de la evidencia moderada; y para pacientes en fibrilación atrial crónica y pobre control de la respuesta ventricular a pesar del uso de betabloqueadores o porque están contraindicados, recomendación fuerte a favor con calidad de la evidencia baja.      

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