sábado, 20 de agosto de 2016

ESTUDIOS DE NO INFERIORIDAD Y NUEVAS RECOMENDACIONES EN LAS GPC DE FALLA CARDIACA

El objetivo de un ensayo clínico con asignación aleatoria (ECA) es demostrar que un tratamiento nuevo es superior al estándar o convencional, usualmente un control inactivo como placebo, al controlar las variables confusoras conocidas y desconocidas; sin embargo, a medida que la evidencia científica ha demostrado la efectividad de algunas alternativas terapéuticas, los estudios nuevos deben realizarse con la comparación con tratamiento activo, haciendo mas difícil la demostración de diferencias entre ambos comparadores. En términos estadísticos nos basamos en una hipótesis nula que expresa que no hay diferencias en la proporción de desenlaces (estándar s y experimental e) entre los dos tratamientos (πs = πe) y una hipótesis alternativa que expresa diferencias entre ellos (πs ≠ πe).  En este contexto se sugiere utilizar análisis por intención a tratar, el cual significa que se analiza como fue aleatorizado, es decir, el grupo de pacientes asignado a un tratamiento específico se analiza en ese grupo a pesar de no cumplir con el protocolo, lo que asegura mantener el equilibrio logrado en la aleatorización, resultados menos sesgados y tener en cuenta que la no adherencia o el cruce de tratamientos no es un evento aleatorio, sino inducida por la estrategia.
En el área cardiovascular es cada vez más frecuente encontrar estudios con intervenciones en diseños conocidos como de no inferioridad, en los cuales se desea demostrar que un tratamiento nuevo no es inferior al estándar y además adiciona alguna ventaja, tal como mayor seguridad, facilidad de administración o mejor tolerancia, entre otros. En términos estadísticos hay que tener en cuenta una nueva medida que se conoce como limite de no inferioridad y no es más que el grado de efectividad (% preservación del efecto) que retiene el nuevo medicamento con respecto al estándar; así se plantea una hipótesis nula que expresa que la proporción de desenlaces (estándar s y experimental e) entre los dos tratamientos supera un delta (δ) o margen de no inferioridad pre-establecido (πs ≥ πe + δ) y una hipótesis alternativa que expresa que esa diferencia entre ellos no supera el delta (πs < πe + δ). Cobra gran importancia la determinación del margen de no inferioridad, la cual generalmente esta basada en el efecto demostrado del tratamiento estándar versus placebo, en ECA o meta- análisis previos. A diferencia de los estudios de superioridad en estos se sugiere utilizar análisis por protocolo.      
La forma de establecer el margen esta dado según la FDA por el margen (M1) así:
Para calcular diferencia de riesgo:
(1-%preservación efecto) x –M1
para calcular con medidas de asociación como RR u OR:
eln (1/M1) x (1-% preservación efecto) o (1/M1)(1-%preservación de efecto)
Recientemente se publicó el estudio EMPAREG OUTCOME y el estudio LEADER en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El EMPAREG OUTCOME comparó en pacientes diabéticos tipo 2 con enfermedad cardiovascular establecida el desenlace compuesto de muerte de causa CV, infarto de miocardio o enfermedad cerebrovascular, empaglifozina en dosis de 10 mg o 25 mg con placebo una vez al día con un diseño de no inferioridad, tomando como margen de no inferioridad un HR de 1.3, con análisis inicial de no inferioridad para el desenlace primario, luego para el secundario y posteriormente análisis de superioridad. Incluyó 7020 pacientes encontrando disminución del 14% (IC 95% 0.74-0.99) del riesgo del desenlace primario compuesto, de muerte de alguna causa del 32%, de muerte de causa cardiovascular del 38% y de hospitalización por falla cardiaca del 35% (IC 95% 0.50-0.85).  A la semana 206 la diferencia en los niveles de hemoglobina glicosilada fue de -0.24, -0.36 de las dos dosis versus placebo. El único evento adverso que se presentó con mayor frecuencia fue la infección genital. 
En la revisión del estudio hay consideraciones importantes que debemos tener en cuenta; primero un diseño de no inferioridad comparado con placebo, lo cual no luce adecuado teniendo en cuenta que hay tratamiento estándar disponible, aunque la explicación podría radicar en la evaluación de desenlaces considerados de seguridad, dada la historia del efecto de otros antidiabéticos en eventos cardiovasculares; adicionalmente, se realizó análisis de superioridad posterior.  Segundo el margen de no inferioridad escogido fue de 1.3, como lo sugiere la FDA, pero no basado en la evidencia previa disponible. Tercero ni en el periodo de run in ni en las primeras 12 semanas se permitieron ajustes en la medicación antidiabética a menos que la glicemia en ayunas fuese > 240 mg/dL, a pesar que la hemoglobina glicosilada promedio basal en el grupo placebo fue de 8.08 ± 0.84. Por último, no se sabe porque es efectivo el medicamento puesto que su efecto antidiabético fue bastante modesto.
El segundo estudio LEADER incluyó pacientes diabéticos con hemoglobina glicosilada > 7%, mayores de 50 años con al menos un factor de riesgo cardiovascular, entre ellos falla cardiaca NYHA II o III, comparó liraglutide 1.8 mg SC versus placebo una vez al día con diseño de no inferioridad, tomando como margen un HR de 1.3 y posterior análisis de superioridad, en un desenlace compuesto similar.  Incluyo 9340 pacientes encontrando reducción del 13% del riesgo del desenlace primario compuesto (IC 95% 0.78-0.97), muerte cardiovascular del 22%, muerte de cualquier causa del 25% y del 13% en hospitalización por falla cardiaca (IC 95% 0.73-1.05). La diferencia en la hemoglobina glicosilada  a los 36 meses fue de -0.40.  Los eventos adversos gastrointestinales fueron mayores en el grupo de intervención.  Las consideraciones del estudio son similares al previamente comentado, con la diferencia que se permitió cambios en la medicación antidiabética luego de la aleatorización si no se alcanzaba un nivel de hemoglobina glicosilada < 7%.
El reciente estudio FIGHT comparó el efecto del liraglutide 0.6-1.8 mg en pacientes con falla cardiaca con FE < 40% versus placebo, estratificado por sitio y estado de diabetes, en un desenlace compuesto.  Incluyó 300 pacientes sin demostrar diferencias entre los grupos, ni siquiera al analizar el subgrupo pre-especificado de diabéticos.
Los medicamentos son prometedores y sus resultados bastante alentadores, a pesar de la incertidumbre que puedan generar los aspectos comentados, sin embargo la evidencia no es suficiente para dar una recomendación específica, especialmente en cuanto a su efecto sobre falla cardiaca, como lo hizo la reciente GPC Europea. La replicación de resultados, la confirmación en estudios observacionales y la realización de estudios específicos en pacientes con falla cardiaca, no soportados en desenlaces secundarios en estudios en población diferente, podrán aclarar su efecto. El determinar el mecanismo de acción es otro aspecto importante que soportará su utilización, puesto que no parece ser por el efecto antidiabético.  El hecho de que los resultados puedan ser replicados con medicamentos del mismo grupo permitirá aumentar la confianza en los resultados encontrados, puesto que aducir efecto individual y no de grupo, aumentará la incertidumbre, en lugar de generar mayor confianza.


Lecturas recomendadas


lunes, 23 de noviembre de 2015

GPC FALLA CARDIACA 2015 MINISTERIO DE SALUD DE COLOMBIA. INOTRÓPICOS EN FALLA CARDIACA AGUDA. DOCUMENTO PRELIMINAR

Inotrópicos en falla cardíaca aguda

¿En pacientes mayores de 18 años con síndrome de falla cardíaca aguda la utilización de levosimendán, milrinone o dobutamina comparados entre ellos o con placebo disminuye la estancia hospitalaria, la mortalidad intrahospitalaria y mejora la calidad de vida a seis meses?

Recomendación
13. Inotrópicos en falla cardíaca aguda uso rutinario
Fuerte en contra
No se recomienda el uso rutinario de inotrópicos en pacientes con falla cardíaca aguda para disminuir la mortalidad.

Calidad de la evidencia muy baja
Recomendación
14. Inotrópicos en falla cardíaca aguda
Débil a favor
Se sugiere el uso de inotrópicos en pacientes con falla cardíaca descompensada y signos de hipoperfusión, hipotensión, acidosis metabólica o choque y con causas potencialmente reversibles de la descompensación para mejorar las variables hemodinámicas; mientras se brindan otras terapias que permitan la recuperación del paciente.

Calidad de la evidencia muy baja 
Puntos de buena práctica
-       Vigilar signos vitales para detectar hipotensión y taquicardia inducida por el uso de inodilatadores.
-       Considerar la no utilización del bolo inicial si se utiliza milrinone o levosimendán en pacientes con presión arterial sistólica < 90 mmHg.
-       No utilizar milrinone en falla cardíaca aguda secundaria a cardiopatía de etiología isquémica.
-       Vigilancia continua de ritmo cardíaco por el aumento de la frecuencia de arritmias con su uso.
-       Considerar uso de catéter en arteria pulmonar

Introducción
La reducción de la contractilidad cardíaca es un componente principal en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca aguda (1). Los pacientes pueden presentar hipotensión e hipoperfusión y los objetivos primordiales de la terapia son el alivio rápido de los síntomas, como la disnea, mediante la resolución de la congestión y el mantenimiento de la perfusión tisular. En este escenario los inotrópicos, que aumentan la fuerza de la contracción miocárdica, pueden ser útiles como terapia de sostenimiento. Sin embargo, el uso de estos medicamentos es controversial porque si bien son eficaces en mejorar los síntomas y el estado hemodinámico, pueden llevar a desenlaces clínicos adversos (2).

Los inotrópicos disponibles en Colombia son dobutamina, levosimendán y milrinone. La dobutamina es una catecolamina sintética con una fuerte afinidad por los receptores adrenérgicos β1 y β2 y acción estimulante sobre el receptor α1. Como resultado de la interacción con los receptores adrenérgicos la dobutamina induce un efecto inotrópico positivo, aumenta la frecuencia cardíaca y produce vasodilatación leve. El levosimendán por su parte, aumenta la sensibilidad de la troponina C al calcio intracelular, favoreciendo la unión entre la actina y la miosina con lo que mejora la contractilidad del corazón sin aumentar la concentración intracelular de calcio. El levosimendán también induce vasodilatación periférica por apertura de los canales de potasio dependientes de adenosín trifosfato (ATP) en el músculo liso. Finalmente, el milrinone actúa inhibiendo la fosfodiesterasa 3, con lo que disminuye la degradación del adenosín monofosfato cíclico (AMPc). La acumulación de AMPc aumenta la concentración intracitoplasmática de calcio con el subsecuente incremento de la contractilidad miocárdica, en el tejido vascular la acumulación del AMPc favorece la vasodilatación arterial (3).

Fundamentación de la evidencia
La búsqueda sistemática recuperó 593 referencias y la búsqueda manual en los estudios referenciados en las guías del American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) del 2013, de la guías de la European Society of Cardiology (ESC) de 2012, y las guías del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 2014, donde se encontraron 2 referencias adicionales que no aparecían en la búsqueda sistemática. Además en las referencias de los artículos de revisión se identificaron otras 18 referencias. Después de la revisión de títulos y resúmenes se identificaron 20 estudios primarios de los diferentes inotrópicos a evaluar; y 4 revisiones sistemáticas que evaluaban específicamente al levosimendán, que podrían responder la pregunta. Una vez hecha la revisión de los artículos, finalmente se seleccionaron 10 publicaciones que evaluaron el uso de inotrópicos en pacientes con falla cardíaca aguda con los desenlaces de interés de la pregunta (estancia hospitalaria, mortalidad intrahospitalaria y la calidad de vida); aunque hay que aclarar que 2 de las publicaciones describían de forma complementaria los datos disponibles de un estudio no publicado.

Adicionalmente se encontraron otros 15 estudios primarios en los que se describían desenlaces hemodinámicos y neurohormonales, los cuales se incluyeron en el análisis. Algunos estudios incluían tanto los desenlaces de interés de la pregunta como resultados hemodinámicos, por lo que en definitiva se incluyeron 22 estudios primarios.

Se encontraron 4 revisiones sistemáticas (4-7) sobre el uso de levosimendán en falla cardíaca aguda y una revisión que solamente incluyó pacientes en cirugía cardíaca (8). En todas las revisiones se encontraron limitaciones serias que imposibilitan la obtención de conclusiones válidas. En la publicación de Landoni (4) se incluyó un estudio que posteriormente fue retractado (9) y tanto en esa revisión como en la de Huang (5) se mezclaron estudios en cirugía cardiovascular y falla cardíaca. Las otras dos revisiones sistemáticas (6-7) solamente incluyeron estudios de pacientes en falla cardíaca, pero incluyeron diferentes estudios y en ambas se incluyó el estudio CASINO (10) que como se explica más adelante tiene alto riesgo de sesgos.
Solamente se encontró una revisión sistemática con metaanálisis (11) sobre dobutamina en falla cardíaca, pero incluyó ensayos en los que se estudiaron infusiones prolongadas o periódicas y los resultados del CASINO. Los demás estudios sobre dobutamina en falla cardíaca evaluaron parámetros hemodinámicos y ecocardiográficos (12-13) o tratamientos ambulatorios de pacientes con falla cardíaca avanzada (14-16).
Se encontraron 2 estudios (17-18) en los que se comparó milrinone contra placebo, un estudio pequeño en el que se comparó milrinone contra dobutamina (19) y en ningún estudio en el que se comparara levosimendán contra milrinone. 

Descripción de la evidencia
Levosimendán contra placebo
El levosimendán ha sido comparado contra placebo en 9 estudios (10, 20-27). Del estudio CASINO (10) (28-29) se conoce poco, pues hasta la fecha no ha sido publicado por completo. Según el resumen presentado en un congreso internacional en el año 2004 (10) en el estudio se asignaron 227 pacientes con falla cardíaca crónica y FEVI menor del 35% a levosimendán (n=75), dobutamina (n=75) o placebo (n=77). En dicho resumen los autores muestran una diferencia a favor de levosimendán para el desenlace compuesto de muerte y rehospitalización a 6 meses (p=0.01). En una publicación posterior (28) se anota que el estudio había sido planeado para reclutar 600 pacientes y fue detenido después de reclutar 299 pacientes por un claro beneficio sobre la mortalidad a favor del levosimendán. Además, mencionan que 8 pacientes se retiraron del estudio y no fueron tenidos en cuenta en los análisis. Sin embargo, en otra publicación (29) se muestran datos de un seguimiento completo y los porcentajes no coinciden con los presentados en la publicación previa (28). Los resultados resumidos de los estudios REVIVE I y II fueron presentados en 2003 (23) y 2006 (24) y apenas hace poco se publicaron los resultados completos en un artículo (30).
 
La mayoría de estudios en los que se comparó levosimendán contra placebo se hicieron en pacientes con disfunción sistólica y clase funcional NYHA III y IV. En el estudio de Nieminen (20) se probaron diferentes dosis de levosimendán. En los estudios RUSSLAN (21) y LEAF (27) se incluyeron pacientes con falla cardíaca aguda postinfarto. El estudio de Kivikko (22) fue diseñado para evaluar los efectos del metabolito activo del levosimendán y el REVIVE I (23) para evaluar un novedoso desenlace basado en un conjunto de variables que fue usado en el REVIVE II (24) en una muestra más grande de pacientes.
Debido a que en las dos revisiones sistemáticas (6-7) sobre levosimendán en falla cardíaca aguda no incluyeron los mismos estudios el grupo desarrollador de la guía decidió actualizar los metaanálisis para responder la pregunta en cuestión y por el alto riesgo de sesgos se excluyó el estudio CASINO (10) (28-29) de todos los análisis, solamente se incluyeron estudios con publicación completa. El metaanálisis de los 8 estudios (20-27) que compararon levosimendán contra placebo demostró una tendencia no significativa a favor del levosimendán (RR 0.83 IC 95% 0.67–1.04) para el desenlace de muerte por todas las causas.

Levosimendán contra dobutamina
Se encontraron 10 estudios (10, 20, 25, 29, 31-37) en los que se comparó levosimendán contra dobutamina en pacientes con falla cardíaca descompensada. En la mayoría se incluyeron pacientes con clase funcional NYHA III y IV y se usaron dosis similares de levosimendán. La dobutamina solamente se administró durante 24 horas, excepto en un estudio pequeño (37) en el que se utilizó por 48 horas. Los estudios más representativos para esta comparación son el LIDO (32) y el SURVIVE (35); en el LIDO se incluyeron 203 pacientes con FEVI menor del 35 % y falla cardíaca con bajo gasto. La dosis de levosimendán fue 24 mcg/kg en bolo seguido por infusión a 0.1 mcg/kg/min. El SURVIVE fue hecho con 1.327 pacientes con falla cardíaca aguda con FEVI < 30% y necesidad de inotrópicos definida por respuesta insuficiente a diuréticos y/o vasodilatadores, la dosis de levosimendán fue un bolo de 12 mcg/kg seguido por infusión a 0.1 mcg/kg/min por 50 minutos y luego a 0.2 mcg/kg/min. En ambos estudios se inició dobutamina a 5 mcg/kg/min con doblaje de la dosis a las 2 horas si no había respuesta. En el LIDO se encontró una disminución de la mortalidad en el grupo de levosimendán (HR 0.57 IC 0.34–0.95) (32) pero en el SURVIVE la diferencia no fue significativa (HR 0.91 IC 0.74–1.13) (35) y tampoco se encontraron diferencias en los días con vida por fuera del hospital (35). El metaanálisis de los 10 estudios que compararon levosimendán contra dobutamina (incluyendo los datos del CASINO (29) demostró que el levosimendán disminuye de manera significativa la muerte por todas las causas (OR 0.77  IC 0.63–0.94), pero cuando se excluye el estudio CASINO el resultado deja se ser significativo (OR 0.86 IC 0.69–1.07).


Dobutamina contra placebo
La evidencia sobre el uso de dobutamina en falla cardíaca aguda es mínima. Solamente se encontraron 5 estudios pequeños (20, 25, 29, 38-39) en los que se comparó dobutamina contra placebo. Las dosis de dobutamina oscilaron desde 2.5 hasta 25 mcg/kg/min, la mayoría de veces solamente durante 24 horas. Apenas en uno de los estudios (38) la infusión se dejó durante 72 horas y se desconoce la dosis utilizada en el CASINO (28) (29). El metaanálisis de los 4 estudios (20, 25, 38-39), con alto riesgo de sesgos, se encontró una tendencia no significativa a favor del placebo (RR 1.62 IC 0.57– 4.62).

Milrinone contra placebo
Milrinone fue comparado contra placebo en 2 estudios (17-18). En un pequeño estudio en 52 pacientes (17) diseñado para evaluar variables hemodinámicas se encontró mejoría de los síntomas a 60 minutos en los pacientes tratados con milrinone. La evidencia clínica más importante de este inotrópico proviene del estudio OPTIME-CHF (18) en el que 949 pacientes con falla cardíaca sistólica descompensada y que no requerían soporte inotrópico (pacientes sin choque, acidosis metabólica ni hipotensión severa) fueron asignados a milrinone o placebo durante 48 horas. No se encontraron diferencias significativas en los días de hospitalización (6 días con milrinone vs. 7 con placebo, mortalidad hospitalaria ni mortalidad a 60 días). Según los datos del metaanálisis de la Guía de NICE (40) el RR para muerte intrahospitalaria fue 1.62 (IC 95% 0.77–3.39) y a 60 días de 1.17 (IC 95% 0.79–1.73), ambos en contra del milrinone. Un subanálisis del estudio OPTIME-CHF (41) mostró que los pacientes con etiología isquémica de la falla cardíaca tuvieron peores resultados, tanto para el desenlace días de hospitalización como para el combinado de muerte y hospitalización, con un efecto neutral a modestamente benéfico en los pacientes sin cardiopatía isquémica.

Milrinone contra dobutamina
Se encontraron 2 estudios comparado milrinone con dobutamina que no reportaban resultados de mortalidad (42-43). Solamente un estudio (19) con 36 pacientes hospitalizados a la espera de trasplante cardíaco, asignados a milrinone (n=19) y dobutamina (n=17) reportó una muerte en el grupo de milrinone.

Otros desenlaces
Los tres inotrópicos en mención tienen estudios demostrando mejoría en los parámetros hemodinámicos y neurohormonales cuando se comparan con placebo, aunque con resultados variables dependiendo del inotrópico evaluado. Así el levosimendán es el que tiene los resultados hemodinámicos más favorables y consistentes, pues en los estudios en los que se comparó contra placebo y contra dobutamina se encontró un aumento significativo del índice y gasto cardíaco respecto a sus comparadores; el levosimendán también disminuyó más la presión de cuña pulmonar que el placebo y la dobutamina, excepto en el estudio de Kivikko (22) donde comparado contra placebo, el levosimendán conllevó un aumento de ésta variable hemodinámica. El levosimendán también fue superior al placebo y a la dobutamina con respecto a cambios en los péptidos natriuréticos, excepto en los estudios LEAF (27) y el de Follat (32) en los que no hubo diferencias, comparados contra placebo y dobutamina, respectivamente.
Por otro lado, la dobutamina y el milrinone han mostrado resultados hemodinámicos favorables, aunque menos consistentes que el levosimendán. En los estudios contra placebo la dobutamina ha demostrado aumento de índice y gasto cardíaco y disminución de la presión de cuña pulmonar, excepto en el estudio de Adamopoulos (25). El milrinone tiene solo un pequeño estudio donde se comparan sus efectos hemodinámicos contra placebo (44), pues en su estudio más representativo, en el OPTIME-CHF no se evaluaron variables hemodinámicas. Sin embargo, hay estudios de milrinone comparado contra dobutamina que muestran como el aumento en el índice cardíaco es similar con ambos fármacos, aunque en el estudio de Lowes (42), donde los pacientes recibían carvedilol, se necesitaron dosis más altas de dobutamina para lograr dicho efecto hemodinámico.
Con respecto al desenlace estancia hospitalaria, en los estudios REVIVE I y II (21, 27, 30)  la estancia fue menor en el grupo de levosimendán pero en ninguno de los dos hubo diferencias significativas en los días fuera del hospital ni la clase funcional NYHA.  

De la evidencia a la recomendación
Calidad de la evidencia
En general, se calificó la calidad de la evidencia para el desenlace muerte por todas las causas como muy baja en las comparaciones de levosimendán contra placebo, levosimendán contra dobutamina y dobutamina contra placebo.  Para las tres comparaciones el riesgo de sesgos se calificó como serio porque en varios de los estudios incluidos en los metaanálisis no hubo ocultamiento de la asignación aleatoria, análisis por intención de tratar y en otros no hubo enmascaramiento de la intervención.  Para las tres comparaciones el cuerpo de la evidencia se consideró inconsistente por los resultados contradictorios de los diferentes estudios.  Para el desenlace muerte por todas las causas en la comparación entre milrinone contra placebo se consideró la evidencia imprecisa y de moderada calidad porque el intervalo de confianza del estimado puntual del estudio OPTIME-HF cruza el punto de no efecto.

Efectos adversos
En el estudio RUSSLAN (21) que comparó diferentes dosis de levosimendán contra placebo no se encontraron diferencias en hipotensión y/o isquemia, aunque sí había una tendencia no significativa a más episodios en el grupo de dosis alta de levosimendán. La taquicardia sinusal también fue más común en dosis más altas de levosimendán, mientras que las arritmias, náuseas y cefalea fueron similares en ambos grupos. Por otro lado en los estudios REVIVE I y II (30) la hipotensión, cefalea, taquicardia ventricular, fibrilación auricular y extrasístoles ventriculares se presentaron más frecuentemente en el grupo de levosimendán (todos con p < 0.05). En el estudio LIDO (32) que comparó levosimendán contra dobutamina, se encontró mayor angina/isquemia miocárdica con dobutamina que con levosimendán (p = 0.013) y también más episodios de alteraciones del ritmo con dobutamina (p = 0.023) pero sin diferencias por arritmias individuales. No hubo diferencias en los demás efectos adversos evaluados (cefalea, alteraciones gastrointestinales, hipotensión, rubor, entre otros) ni en el total de eventos adversos. En el estudio SURVIVE (35) se reportó mayor deterioro de la falla cardíaca con dobutamina, pero mayor frecuencia de cefalea, hipocaliemia y fibrilación auricular con levosimendán.
Con respecto al milrinone, en el estudio de Seino y cols. (17) se encontró un aumento en arritmias ventriculares transitorias en 16 % de los pacientes, aunque no mencionaron la comparación contra el grupo placebo; además en el OPTIME-CHF (18) se encontró hipotensión que requería intervención más frecuente, en el grupo de milrinone que en el grupo placebo (10.7 % vs 3.2 %, p < 0.01) y la presencia de arritmias atriales también fue más frecuente con milrinone que con placebo (4.6 % vs 1.5 %, p = 0.004). En dicho estudio no hubo diferencias en infarto del miocardio ni arritmias ventriculares.

Balance entre beneficios y daños
En conjunto la evidencia publicada es de muy baja calidad y no demuestra ningún beneficio sostenido sobre los desenlaces considerados clínicamente importantes con el uso de los inotrópicos milrinone, dobutamina ni levosimendán en pacientes con falla cardíaca aguda. Aunque los estudios son clínicamente heterogéneos y con alto riesgo de sesgos no se observa un efecto consistente de estos medicamentos sobre el placebo. En cambio, si se ha observado una tendencia al daño con un efecto variable sobre la mortalidad, la hipotensión y las arritmias. Sin embargo, los estudios demuestran un efecto favorable de los inotrópicos sobre algunas variables hemodinámicas, especialmente consistente para levosimendán. Estos resultados sugieren que el uso de inotrópicos podría ser más apropiado (aunque sin evidencia clara de ello) en pacientes con signos de hipoperfusión, hipotensión, acidosis metabólica o choque y con causas potencialmente reversibles de la descompensación cardíaca; mientras se brindan otras terapias que permitan la recuperación del paciente.
Con base en los resultados de costoefectividad el grupo desarrollador de la guía recomienda el uso de dobutamina como primera elección en caso de ser necesario un inotrópico y de levosimendán como segunda línea de tratamiento para los casos de no mejoría, intolerancia o contraindicación para la dobutamina. En los metaanálisis levosimendán y milrinone no demostraron ser mejores que dobutamina y en la evaluación económica el levosimendán fue la estrategia dominante sobre milrinone. Aunque el levosimendán es costoefectivo cuando se hace análisis de sensibilidad con el límite inferior del intervalo de confianza estimado en el metaanálisis, hasta la realización de esta revisión no hay evidencia de que este medicamento sea superior ni costoefectivo (ver evaluación económica) cuando se compara contra dobutamina en términos de desenlaces considerados clínicamente significativos.

Costo efectividad
Como lo demuestran los metaanálisis de los estudios publicados hasta la fecha de esta revisión, ninguno de los tres inotrópicos en cuestión ha demostrado ser mejor que el placebo para disminuir la mortalidad por falla cardíaca aguda. No obstante, el grupo desarrollador de esta guía reconoce que en algunos grupos de pacientes es necesaria la utilización de estos medicamentos y en ese sentido se decidió hacer un análisis de costoefectividad.
En la evaluación económica se encontró en el caso base, y para un horizonte temporal de seis meses, que el levosimendán en comparación con la dobutamina, no es una estrategia costoefectiva para el sistema de salud colombiano. Sin embargo, en el mismo análisis se observó que dicho resultado es altamente sensible ante cambios en el horizonte temporal empleado, ya que a uno, cinco y diez años el levosimendán sería costoefectivo, aunque pierde importancia la evaluación a mediano plazo de una alternativa terepéutica utilizada en la fase aguda para mejorar parámetros hemodinámicos. Es importante recalcar que los horizontes de largo plazo no fueron considerados en el caso base, debido a la inexistencia de datos sobre efectividad y seguridad de los medicamentos con seguimientos mayores a 6 meses.
Referencias

1.Petersen JW, Felker GM. Inotropes in the management of acute heart failure. Crit Care Med. 2008;36(1 Suppl):S106-11.
2. Ruiz-Laiglesia FJ, Camafort-Babkowski M. [Vasoactive and inotropic drugs in acute heart failure]. Med Clin. 2014;142 Suppl(Supl 1):49-54.
3.  Francis GS, Bartos JA, Adatya S. Inotropes. J Am Coll Cardiol. 2014;63(20):2069-78.
4. Landoni G, Biondi-Zoccai G, Greco M, Greco T, Bignami E, Morelli A, et al. Effects of levosimendan on mortality and hospitalization. A meta-analysis of randomized controlled studies. Crit Care Med. 2012;40(2):634-46.
5.  Huang X, Lei S, Zhu M-f, Jiang R-l, Huang L-q, Xia G-l, et al. Levosimendan versus dobutamine in critically ill patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Zhejiang Univ Sci B. 2013;14(5):400-15.
6.  Tacon CL, McCaffrey J, Delaney A. Dobutamine for patients with severe heart failure: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Cardiol. 2012;38(3):359-67.
7.  Ribeiro RA, Eduardo L, Rohde P, Polanczyk CA. Original Article Levosimendan in Acute Decompensated Heart Failure : Systematic Review and Meta-Analysis. Arq Bras Cardiol. 2010;95(2):230-7.
8. Miranda A. Levosimendán disminuye la mortalidad en cirugía cardíaca: revisión sistemática y metaanálisis. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2014;59(1):6-11.
9.  Retraction: De Hert SG, Lorsomradee S, vanden Eede H, Cromheecke S, Van der Linden PJ. A randomized trial evaluating different modalities of levosimendan administration in cardiac surgery patients with myocardial dysfunction. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2011;25(5):897.
10. Zairis MN, Apostolatos C, Anastasiadis P, Kouris N, Grassos H, Karidis K, et al. 273 Comparison of the effect of levosimendan, or dobutamin or placebo in chronic low output decompensated heart failure. CAlcium sensitizer or Inotrope or NOne in low output heart failure (CASINO) study. Eur J Hear Fail Suppl. 2004;3(S1):66.
11.  Tacon CL, McCaffrey J, Delaney A. Dobutamine for patients with severe heart failure: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Intensive Care Med. 2012;38(3):359–67.
12.  Leier CV, Webel J, Bush CA. The cardiovascular effects of the continuous infusion of dobutamine in patients with severe cardiac failure. Circulation. 1977;56(3):468-72.
13. Unverferth DV, Magorien RD, Lewis RP, Leier CV. Long-term benefit of dobutamine in patients with congestive cardiomyopathy. Am Heart J. 1980;100(5):622-30.
14. Krell MJ, Kline EM, Bates ER, Hodgson JM, Dilworth LR, Laufer N, et al. Intermittent, ambulatory dobutamine infusions in patients with severe congestive heart failure. Am Heart J. 1986;112(4):787-91.
15. Sindone AP, Keogh AM, Macdonald PS, McCosker CJ, Kaan AF. Continuous home ambulatory intravenous inotropic drug therapy in severe heart failure: safety and cost efficacy. Am Heart J. 1997;134(5 Pt 1):889-900.
16.  Oliva F, Latini R, Politi A, Staszewsky L, Maggioni AP, Nicolis E, et al. Intermittent 6-month low-dose dobutamine infusion in severe heart failure: DICE multicenter trial. Am Heart J. 1999;138(2 Pt 1):247-53.
17.  Seino Y, Momomura S, Takano T, Hayakawa H, Katoh K. Multicenter, double-blind study of intravenous milrinone for patients with acute heart failure in Japan. Japan Intravenous Milrinone Investigators. Crit Care Med. 1996;24(9):1490-7.
18. Cuffe MS, Califf RM, Adams KF, Benza R, Bourge R, Massie BM, et al. Short-term Intravenous Milrinone for Acute Exacerbation of Chronic Heart Failure. 2002;287(12):1541-7.
19.  Aranda JM, Schofield RS, Pauly DF, Cleeton TS, Walker TC, Monroe VS, et al. Comparison of dobutamine versus milrinone therapy in hospitalized patients awaiting cardiac transplantation: a prospective, randomized trial. Am Heart J. 2003;145(2):324-9.
20. Nieminen MS, Akkila J, Hasenfuss G, Kleber FX, Lehtonen LA, Mitrovic V, et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2000;36(6):1903-12.
21. Moiseyev V. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J. 2002;23(18):1422-32.
22. Kivikko M, Lehtonen L, Colucci WS. Sustained hemodynamic effects of intravenous levosimendan. Circulation. 2003;107(1):81-6.
23. Packer M, Colucci WS, Fisher L, Massie BM, Teerlink JR, Young JB, et al. Development of a Comprehensive New Endpoint for the Evaluation of New Treatments for Acute Decompensated Heart Failure: Results with Levosimendan in the REVIVE 1 Study. J Card Fail. 2003;9:S61-S.
24. Cleland JGF, Freemantle N, Coletta AP, Clark AL. Clinical trials update from the American Heart Association: REPAIR-AMI, ASTAMI, JELIS, MEGA, REVIVE-II, SURVIVE, and PROACTIVE. Eur J Heart Fail. 2006;8(1):105-10.
25.  Adamopoulos S, Parissis JT, Iliodromitis EK, Paraskevaidis I, Tsiapras D, Farmakis D, et al. Effects of levosimendan versus dobutamine on inflammatory and apoptotic pathways in acutely decompensated chronic heart failure. Am J Cardiol. 2006;98(1):102-6.
26.  Flevari P, Parissis JT, Leftheriotis D, Panou F, Kourea K, Kremastinos DT. Effect of levosimendan on ventricular arrhythmias and prognostic autonomic indexes in patients with decompensated advanced heart failure secondary to ischemic or dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2006;98(12):1641-5.
27.  Husebye T, Eritsland J, Müller C, Sandvik L, Arnesen H, Seljeflot I, et al. Levosimendan in acute heart failure following primary percutaneous coronary intervention-treated acute ST-elevation myocardial infarction. Results from the LEAF trial: a randomized, placebo-controlled study. Eur J Heart Fail. 2013;15(5):565-72.
28. Cleland JGF, Ghosh J, Freemantle N, Kaye GC, Nasir M, Clark AL, et al. Clinical trials update and cumulative meta-analyses from the American College of Cardiology: WATCH, SCD-HeFT, DINAMIT, CASINO, INSPIRE, STRATUS-US, RIO-Lipids and cardiac resynchronisation therapy in heart failure. Eur J Heart Fail. 2004;6(4):501-8.
29. Coletta AP, Cleland JGF, Freemantle N, Clark AL. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Heart Failure meeting: SHAPE, BRING-UP 2 VAS, COLA II, FOSIDIAL, BETACAR, CASINO and meta-analysis of cardiac resynchronisation therapy. Eur J Heart Fail. 2004;6(5):673-6.
30. Packer M, Colucci W, Fisher L, Massie BM, Teerlink JR, Young J, et al. Effect of levosimendan on the short-term clinical course of patients with acutely decompensated heart failure. JACC Heart fail. 2013;1(2):103-11.
31. Follath F, Hinkka S, Jäger D, Just H, Mitrovic V, Papp JG, et al. Dose-ranging and safety with intravenous levosimendan in low-output heart failure: experience in three pilot studies and outline of the levosimendan infusion versus dobutamine (LIDO) trial. Am J Cardiol. 1999;83(12):21-5.
32.  Follath F, Cleland JGF, Just H, Papp JGY, Scholz H, Peuhkurinen K, et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet. 2002;360(9328):196-202.
33.  Duygu H, Nalbantgil S, Ozerkan F, Zoghi M, Akilli A, Erturk U, et al. Effects of levosimendan on left atrial functions in patients with ischemic heart failure. Clin Cardiol. 2008;31(12):607-13.
34.  Samimi-Fard S, García-González MJ, Domínguez-Rodríguez A, Abreu-González P. Effects of levosimendan versus dobutamine on long-term survival of patients with cardiogenic shock after primary coronary angioplasty. Int J Cardiol. 2008;127(2):284-7.
35.  Mebazaa A, Nieminen MS, Packer M, Cohen-Solal A, Kleber FX, Pocock SJ, et al. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial. JAMA. 2007;297(17):1883-91.
36.  Duygu H, Turk U, Ozdogan O, Akyuz S, Kirilmaz B, Alioglu E, et al. Levosimendan versus dobutamine in heart failure patients treated chronically with carvedilol. Cardiovasc Ther. 2008;26(3):182-8.
37.  Bergh C-H, Andersson B, Dahlström U, Forfang K, Kivikko M, Sarapohja T, et al. Intravenous levosimendan vs. dobutamine in acute decompensated heart failure patients on beta-blockers. Eur J Heart Fail. 2010;12(4):404-10.
38.  Liang CS, Sherman LG, Doherty JU, Wellington K, Lee VW, Hood WB. Sustained improvement of cardiac function in patients with congestive heart failure after short-term infusion of dobutamine. Circulation. 1984;69(1):113-9.
39.  Bader FM, Gilbert EM, Mehta NA, Bristow MR. Double-blind placebo-controlled comparison of enoximone and dobutamine infusions in patients with moderate to severe chronic heart failure. Congest Heart Fail.16(6):265-70.
40.  NICE. Acute Heart Failure. London: NICE-National Institute for Health and Clinical Excellence. ; 2014. p. 325.
41.  Felker GM, Benza RL, Chandler AB, Leimberger JD, Cuffe MS, Califf RM, et al. Heart failure etiology and response to milrinone in decompensated heart failure: results from the OPTIME-CHF study. J Am Coll Cardiol. 2003;41(6):997-1003.
42.  Lowes BD, Tsvetkova T, Eichhorn EJ, Gilbert EM, Bristow MR. Milrinone versus dobutamine in heart failure subjects treated chronically with carvedilol. Int J Cardiol. 2001;81(2-3):141-9.
43.  Biddle TL, Benotti JR, Creager MA, Faxon DP, Firth BG, Fitzpatrick PG, et al. Comparison of intravenous milrinone and dobutamine for congestive heart failure secondary to either ischemic or dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1987;59(15):1345-50.
44.  Seino Y, Momomura S, Takano T, Hayakawa H, Katoh K. Multicenter, double-blind study of intravenous milrinone for patients with acute heart failure in Japan. Crit Care Med. 1996;24(9):1490-7.