martes, 28 de julio de 2015

GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA COLOMBIA 2015 MINISTERIO DE SALUD


GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA MINISTERIO DE SALUD 



SOCIALIZACIÓN 31 DE JULIO

AUDITORIO PRINCIPAL

SEDE DE INVESTIGACIÓN UNIVERSITARIA-SIU-

UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

FORMULARIO DE INSCRIPCIÓN:

https://docs.google.com/forms/d/1eI1trwlX_IU2ns_EOhCCL5mwD877_VDXP6NRypR9c1Y/viewform?mkt_hm=3&&utm_admin=40285&utm_admin=40285



PARA ACCEDER A LA TRANSMISIÓN ON LINE INGRESE AL SIGUIENTE ENLACE
www.livestream.com/universidadantioquia


domingo, 25 de enero de 2015

EL AÑO EN FALLA CARDIACA 2014-THE YEAR IN HEART FAILURE 2014 SEGUNDA PARTE

  • TOPCAT

Ensayo clínico aleatorizado, con doble enmascaramiento para determinar el efecto de la espironolactona en pacientes con falla cardiaca con FE preservada.  Se incluyeron 3.445 pacientes con FE > 45% a recibir 15-45 mg de espironolactona vs placebo.  El seguimiento promedio a 3.3 años, demostró que el desenlace primario (muerte cardiovascular, paro cardiaco abortado y hospitalización para manejo de falla) ocurrió en 18.6% vs 20.4% (HR 0.89 IC 95% 0.77-1.04, p igual a 0.14), sin embargo redujo la frecuencia de hospitalizaciones por falla cardiaca 12% vs 14.2% (HR 0.83 IC 95% 0.69-0.99, p igual a 0.04). No hubo diferencias en mortalidad ni en hospitalización por cualquier causa. La frecuencia de aumento de creatinina fue mayor en el grupo tratado, al igual que la hipercalemia.       
N Engl J Med 2014;370:1383-92.

  • Survival with Cardiac-Resynchronization Therapy in Mild Heart Failure MADIT CRT

La cohorte original del ensayo MADIT CRT, el cual incluyó pacientes con NYHA I-II y FE< 30%, fue seguida por un promedio de 5.6 años entre los 1691 pacientes que sobrevivieron y 854 subsecuentes que fueron enrolados posteriormente en el registro.  A los 7 años después del enrolamiento inicial se encontró que la mortalidad de cualquier causa fue de 18% en pacientes asignados a terapia de resincronización mas cardiodesfibrilador comparado con 29% en los asignados solo a cardiodesfibrilador (HR 0.59 IC 95% 0.43-0.80, p menor de 0.001).  El beneficio en mortalidad en pacientes con BRIHH no difiere por sexo, causa de la cardiomiopatía o duración del QRS. En pacientes sin BRIHH el efecto parece ser deletéreo (HR 1.57 IC 95% 1.03-2.39, p igual a 0.04; p menor de 0.001 para la interacción con la morfología del QRS).
N Engl J Med 2014;370:1694-701.

  • ReVOLVE

Estudio de cohorte, multicéntrico, prospectivo en 7 centros europeos para evaluar el sistema de asistencia ventricular implantable HeartWare en la etapa de posmercadeo. El promedio de días de soporte fue de 363 ± 280. Se trasplantaron el 22% de los pacientes, se explantó el dispositivo por recuperación en el 1%, murieron estando con asistencia el 17%, principalmente por falla orgánica múltiple (7.1%), neurológico (4.3%) y sepsis (2.8%); el 60% restante permanecieron con el dispositivo. La sobrevida a los 6 meses fue de 87%, al año de 85%, a los 2 años de 79% y a los 3 años de 73%.
J HeartLungTransplant 2014;33:486–491

  • CAMTAF

Ensayo clínico aleatorizado sin grupo de simulación (sin sham protocol) con fibrilación auricular (FA) persistente, sintomáticos, con FE < 50% para comparar la ablación con catéter vs control de frecuencia con terapia medica. El desenlace primario (función VI) a los 6 meses fue 39.9% vs 31% (p igual 0.015), el cual se sostuvo al año; El VO2 máximo fue de 22.4 ml/Kg/min vs 17.7 ml/Kg/min a los 6 meses, el cual se sostuvo al año.  La clase funcional NYHA mejoró al mes, seis y doce meses. No hay datos de mortalidad ni otros desenlaces centrados en el paciente.
Circ Arrhythm Electrophysiol. 2014;7:31-38

  • CUORE

Ensayo clínico aleatorizado para comparar terapia medica estándar vs ultrafiltración (UF) en pacientes con falla cardiaca con signos de congestión. El desenlace primario (rehospitalización por falla) al año fue menor en el grupo de UF (HR 0.14 IC 95% 0.04-0.48,p igual a 0.002); la mortalidad fue similar en ambos grupos (26% vs 38%, p igual a 0.33). La rehospitalización por otras causa fue similar.   
J Cardiac Fail 2014;20:9-17

  • NECTAR HF

Ensayo clínico aleatorizado simulado (sham protocol) para evaluar si la estimulación nerviosa vagal con dispositivo (on vs off) atenúa la remodelación cardiaca, mejora la función cardiaca y el estado funcional.  Se asignaron en forma aleatoria 2:1 en un periodo de 6 meses. De los 96 pacientes incluidos se analizaron 87, encontrando respuesta similar en el volumen ventricular de fin de sístole, de diástole, diámetros ventriculares, FE, VO2 pico y NTproBNP en los dos grupos; hubo cambios significativos en el cuestionario de calidad de vida de Minnesota, la clase funcional NYHA y el componente físico de la escala SF-36.

European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu345 on line agosto 31

EL AÑO EN FALLA CARDIACA 2014-THE YEAR IN HEART FAILURE 2014 PRIMERA PARTE



 Selección de estudios relevantes publicados en el año 2014

  • CONFIRM HF
Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, con doble enmascaramiento, que incluyó 304 pacientes con falla cardiaca, FE< 45%, péptido natriurético elevado (BNP  > 100 pg/mL o NT proBNP > 400 pg/mL) y deficiencia de hierro evidenciada por ferritina sérica  < 100 ng/ml o de 100-300 si la saturación de transferrina era < 20% y la hemoglobina < 15 g/dL.  Se comparó la administración de hierro, Carboximaltosa férrica en dosis entre 500-2.000 mg en la fase de terapia y 500 mg en las semanas 12, 24 y 36 si el déficit de hierro estaba presente, con placebo a las 52 semanas.  La administración de hierro se asoció con mejoría en el estado funcional NYHA, evaluación global del paciente (PGA por Patient Global assessment) y el puntaje de fatiga a las 24 semanas con significancia estadística; disminución del riesgo de hospitalización (HR 0.39 IC 95% 0.19-0.82, p=0.009).  La mortalidad y los eventos adversos fue comparable en ambos grupos.
European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu385   on line agosto 2014.

  • PARADIGM HF
Ensayo clínico aleatorizado con tres fases: periodo de pretamizaje, “run in” en el cual recibieron en forma enmascarada un medicamento y luego el otro para establecer tolerancia y por último periodo de doble enmascaramiento. Se comparó el efecto del medicamento LCZ696, el cual es un inhibidor de neprelisina (sacubitril) mas valsartan, contra enalapril 20 mg/día. El estudio fue detenido prematuramente por alcanzar el punto pre-especificado de eficacia a los 27 meses de seguimiento en promedio. Se ingresaron pacientes con falla cardiaca, > 18 años, NYHA II-IV, FE< 35%, péptidos elevados (BNP < 150 pg/mL o NT proBNP ≥ 600 pg/mL o si tenían historia de hospitalización previa en los 12 meses, BNP > 100 pg/mL o NT proBNP ≥ 400 pg/mL. Se tamizaron 10.521 pacientes, de los cuales no cumplieron criterios 2.079 y 43 pacientes se aleatorizaron en forma errónea, finalmente se asignaron 4.187 a recibir LCZ696 y 4212 enalapril. El desenlace primario, muerte de causa cardiovascular u hospitalización por falla cardiaca, ocurrió en 21.8% en LCZ696 y 26.5% en enalapril (HR 0.80 IC 95% 0.73-0.87, p menor de 0.001).
Los otros desenlaces como muerte cardiovascular 13.3% vs 16.5% (HR 0.80 IC 95% 0.71-0.89, p menor de 0.001; hospitalización por falla cardiaca 12.8% vs 15.6% (HR 0.79 IC 95% 0.71-0.89, p menor de 0.001); muerte total 17% vs 19.8% (HR 0.84 IC 95 % 0.76-0.93, p< menor de 0.001); cambio en la escala de salud KCCQ -2.99 vs -4.63 (HR 1.64 IC 95% 0.63-2.65, p igual a 0.001). Se suspendió la medicación por efectos secundarios en 10.7% vs 12.3% (p igual a 0.03) o deterioro renal 0.7% vs 1.4% (p igual a 0.002); hipotensión sintomática 14% vs 9.2% (p menor de 0.001), tos 11.3% vs 14.35 (p menor de 0.001), los demás eventos adversos tuvieron frecuencia similar, incluyendo angioedema. 
N Engl J Med 2014; 371:993-1004

  • Efficacy of β blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis
Meta-análisis de datos individuales de 10 ensayos clínicos aleatorizados de la comparación de betabloqueadores vs placebo en falla cardiaca. Se incluyeron 18.254 pacientes, 76% en ritmo sinusal y 17% en fibrilación auricular (FA). Tasa de muerte cruda en el seguimiento a 1.5 años fue de 16% sinusal vs 21% FA. La terapia con betabloqueadores redujo la mortalidad de cualquier causa en pacientes con ritmo sinusal (HR 0.73 IC 95% 0.67-0.8, p menor de 0.001), pero no en pacientes con FA (HR 0.97 IC 95% 0.83-1.14,p igual a 0.73), con p significativa para la interacción con el ritmo de base (p igual a 0.002).  El análisis por subgrupos fue consistente.   
Lancet 2014; 384: 2235–43

  • Digoxin Use and Lower 30-day All-cause Readmission for Medicare Beneficiaries Hospitalized for Heart Failure
Estudio basado en el Alabama Heart Failure Project, en el cual 9649 registros médicos de pacientes beneficiarios de Medicare fueron analizados. Se excluyeron 2.896 que recibían digoxina al ingreso y de los restantes 5153 se detectaron 1054 (20%) que se les indicó el medicamento en forma ambulatoria de novo. Se emparejaron 921 pacientes (87% de 1054) que recibían digoxina con 921 pacientes que no la recibían con similares “propensity scores”.  La frecuencia de hospitalización por cualquier causa fue 17% vs 22% (HR 0.77 IC 95% 0.63-0.95) a los 30 días, reducción del 21% (HR 0.79 IC 95% 0.70-0.89) a los 12 meses y reducción de la mortalidad 28% vs 33% (HR 0.83 IC 95% 0.70-0.98) a los 12 meses. 
The American Journal of Medicine 2014; 127: 61-70.

jueves, 30 de mayo de 2013

LEVOSIMENDAN EN FALLA CARDIACA



REVIVE o SURVIVE. La fabula del Levosimendan.


Por mucho tiempo se consideró que la principal alteración fisiopatológica del síndrome de falla cardiaca radicaba en los cambios hemodinámicos, inducidos por la falla del corazón como bomba para suplir las demandas de oxigeno de los tejidos. De acuerdo a esta concepción, modular la disminución de la contractilidad, causa del bajo gasto cardiaco, y contrarrestar la sobrecarga de volumen, evidenciada por edemas y aumento de las presiones de llenado, se convertían en un objetivo terapéutico atractivo (1).  Sin embargo la experiencia fue desalentadora y ni el uso de diuréticos ni el uso de inotrópicos demostraron efectos benéficos a largo plazo, e incluso se relacionaron con aumento de la mortalidad (2). La teoría de la modulación neurohormonal tomó fuerza y fue así como la introducción del manejo con vasodilatadores, betabloqueadores y más recientemente antialdosteronicos demostraron impacto sobre la mortalidad (3).
La falla cardiaca aguda ha sido recientemente reconocida como una entidad independiente, con algunas características clínicas, epidemiológicas, fisiopatológicas y alternativas terapéuticas diferentes al síndrome crónico. El rápido desarrollo de los síntomas y signos que requieren atencion prioritaria o manejo hospitalario marcan el cuadro clínico (4). Por esta razón, la modulación hemodinámica recobró valor en el manejo y la estabilización de estos pacientes.
La aparición dentro del armamentario terapéutico de inotrópicos con un diferente mecanismo de acción, los cuales no aumentaban los niveles de calcio intracelular, sino que ejercían su efecto por sensibilización del aparato contráctil a este, abría un horizonte prometedor.  En este grupo se destacó el Levosimendan, por su efecto inotrópico y vasodilatador, con infusiones durante 24 horas, pero con efecto prolongado debido a un metabolito activo (5). En sus primeros estudios, algunos muy conocidos como los estudios RUSSLAN (6) y el LIDO (7), demostró resultados alentadores. Sin embargo, los estudios posteriores con mejor diseño no lograron reproducir en forma similar los efectos alcanzados en los primeros, a pesar de esta evidencia, el medicamento logró posicionarse en el manejo de los pacientes con falla cardiaca en Europa, con base en sus efectos hemodinámicos. Merecen especial mención los estudios SURVIVE (8) y REVIVE (9).
Estudio SURVIVE
Estudio multicentrico, aleatorizado con doble enmascaramiento, con grupo paralelo, el cual comparó la infusión de Levosimendan y placebo vs Dobutamina y placebo. El grupo de Levosimendan recibió una dosis de carga de 12 mcg/Kg/min por 10 minutos y luego infusión de 0.1 mcg/Kg/min por 50 minutos y posteriormente 0.2 mcg/Kg/min por otras 23 horas según tolerancia; el grupo de Dobutamina recibió 5 mcg/Kg/min y titulada a discreción del investigador hasta 40 mcg/Kg/min.
El desenlace primario fue mortalidad de cualquier causa a 180 días. El tamaño de la muestra se calculó de acuerdo a las diferencias objetivas observadas en los estudios previos a 180 días, para demostrar reducción del 25% de la mortalidad entre los grupos, para lo cual se requerían 330 muertes con un poder del 85%, asumiendo mortalidad de 25.3%. Se pre-especificaron análisis de subgrupos para algunas variables como edad, sexo, falla cardiaca previa, infarto de miocardio al ingreso, nivel de creatinina y uso de betabloqueadores entre otras.
Se aleatorizaron un total de 1327 con falla cardiaca aguda, de los cuales 1320 recibieron la droga de estudio, 660 en cada grupo. Las características basales eran similares en ambos grupos. A los 180 días no se encontraron diferencias en el desenlace primario, hubo 173 muertes en el grupo de Levosimendan (26%) y 185 en el grupo de dobutamina (28%) (HR 0.91, IC 95% 0.74-1.13 p=0.40). Aunque en los dos grupos se demostró disminución de los niveles de BNP, el descenso fue mayor en el grupo aleatorizado a levosimendan. En la mayoría de los subgrupos pre-especificados no se encontraron diferencias, excepto una tendencia a menor mortalidad en los pacientes con historia de falla cardiaca, sin embargo en los pacientes sin este antecedente la mortalidad numérica fue mayor.  En cuanto a seguridad se debe resaltar el desarrollo de hipotensión en la fase aguda, demostraron descenso significativo de la presión arterial tanto sistólica como diastólica y elevación de la frecuencia cardiaca, en el grupo de Levosimendan, los cuales ceden luego de la suspensión de la infusión. Otro hallazgo relevante fue la inducción de fibrilación atrial.
Una mirada crítica a estos resultados permite concluir que no hay diferencias en el resultado obtenido con la administracion de Levosimendan en comparación a la dobutamina en este grupo de pacientes, a pesar de disminuciones mayores en los niveles de BNP, el cual es un marcador pronóstico. Una de las explicaciones posibles, es la utilización del bolo de carga antes de la infusión, el cual probablemente sea el culpable de la hipotensión, taquicardia y desencadenamiento de fibrilación atrial en la fase aguda, efecto no evidente cuando se omite su administración (10). Otro aspecto importante es su efecto sobre el grupo de pacientes con historia de falla cardiaca crónica, posiblemente por la utilización concomitante de betabloqueadores, en el cual hay una reducción significativa a corto plazo de la mortalidad (HR 0.9 IC 95% 0.11-0.78 p=0.01) (11). Por otro lado es preocupante su efecto en el subgrupo de pacientes sin historia de falla cardiaca crónica, o sea en los pacientes con falla cardiaca aguda de novo, aunque algunos estudios habían demostrado beneficio, es un aspecto que debe aclararse, máxime que es una de las indicaciones más frecuentes para su utilización en pacientes en unidades de cuidados intensivos. 
Estudio REVIVE I y II
Recientemente se publicó el Estudio REVIVE I y II, más de 7 años después de haberse terminado y de conocerse parcialmente los resultados por su presentación en un congreso internacional (12).
Estudio multicentrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, el cual comparó la infusión de Levosimendan vs placebo en pacientes hospitalizados con falla cardiaca descompensada que persistieran disneicos a pesar del uso de diuréticos.  Los pacientes podían recibir vasodilatadores u otro inotrópico, excepto amrinone o milrinone, pero la infusión debía estar estable dos horas previas al ingreso al estudio. La aleatorizacion fue estratificada por el uso de inotropico/vasodilatador previamente. El Levosimendan se inició con bolo de carga de 12 mcg/Kg/min en 10 minutos, excepto en aquellos con vasodilatador/inotrópico concomitante en el cual se administró 6 mcg/Kg/min, seguido por infusión continua de 0.1mcg/Kg/min por 50 minutos y luego 0.2 mcg/Kg/min por 23 horas, de acuerdo  a la tolerancia la dosis se disminuía  a 0.05 o 0.1 mcg/Kg/min o podía ser suspendida.  El desenlace primario era una mezcla de medidas clínicas relevantes que clasificaba la respuesta del paciente como “mejoría”, “sin cambio” o “peor” a 6 horas, 24 horas y 5 días. 
El tamaño de la muestra se estimó sobre la base que la mejoría seria mayor del 50% en el grupo de pacientes intervenidos a los 5 días y que la proporción de pacientes considerados con empeoramiento seria 33% más baja, con un poder del 90% para detectar diferencias (α=0.05).
En el REVIVE I se ingresaron 100 pacientes, 49 placebo y 51 en Levosimendan, y en le REVIVE II ingresaron 600 pacientes, 301 placebo y 299 levosimendan. Las características basales fueron similares en ambos grupos.  Más del 90% recibieron las dosis propuestas en el protocolo en los dos estudios. El 12% de los pacientes en el grupo levosimendan descontinuaron la medicación vs 7% en el grupo placebo.
En el REVIVE II mejoraron 58 pacientes en el grupo de Levosimendan y 44 pacientes en el grupo placebo y empeoraron 82 en el grupo placebo y 58 en el grupo Levosimendan (p=0.015). Los niveles de BNP disminuyeron a las 24 horas y 5 días en forma significativa, pero no a los 31 días de seguimiento.  Cinco eventos adversos fueron más frecuentes en el grupo de Levosimendan: hipotensión, cefalea, taquicardia ventricular, fibrilación atrial y extrasístoles ventriculares. Hubo tendencia a mayor mortalidad numérica en el grupo intervenido con respecto al placebo, con una relación inversa entre la presión arterial sistólica de ingreso y la mortalidad (PAS < 100 mmHg). Del 25-26% de los pacientes recibían infusión de inotrópico/vasodilatador en ambos grupos: vasodilatador 13%, inotrópico 11% y ambos 2%.
Nuevamente este estudio demuestra el efecto clínico benéfico, aunque en un desenlace primario poco utilizado y compuesto, sin evidencia de impacto en la mortalidad. Preocupa el aumento numérico de la mortalidad y la inducción de efectos adversos serios como taquicardia ventricular y fibrilación atrial. Existe relación entre las cifras de presión arterial basales y la mortalidad lo que apoya la teoría del efecto de la dosis de carga en los resultados. Un aspecto a considerar es el posible efecto de la combinación de sustancias vasoactivas con levosimendan, puesto que pueden incrementar la posibilidad de eventos adversos.   
Revisiones sistemáticas y metananálisis
Algunas revisiones sistemáticas y metananálisis han confirmado los resultados de estos estudios en cuanto a su efecto nulo sobre la mortalidad, aunque produce cambios hemodinámicos y disminución de los niveles de BNP (13,14). Otros plantean serias dudas en sus resultados dada las diferencias en los diseños de los estudios y la población analizada (15).    
Moraleja
En el mundo científico actual hay un renovado interés por trasladar los resultados de las investigaciones a la práctica clínica diaria, sin embargo esto requiere inicialmente de la publicación en una revista indexada en bases de datos internacionales como Medline y de un juicioso análisis de los resultados para su posterior diseminación.  En cuanto a dificultades en la publicación es importante mencionar que en un análisis de 635 estudios terminados a Diciembre 31 de 2008, 294 (44%) habían sido publicados en una revista indexada en Medline a los 30 meses después de su terminación y  tan solo el 68% fueron finalmente publicados completamente (16). A este respecto surge otro concepto como es el sesgo de publicación, el cual ha propiciado en épocas pasadas el traslado en forma inadecuada de los resultados de intervenciones, que a la postre resultan inocuas o mucho más preocupante, con efecto deletéreo. En un análisis de la colaboración Cochrane se demostró que estudios con resultados positivos tienen mayor probabilidad de ser publicados y de los estudios negativos solo el 41% fueron publicados, con rangos que van de 11-85%, de acuerdo al estudio analizado (17).
La publicación de estudios negativos o neutros se convierte en un imperativo para el adecuado análisis del real efecto de las diversas intervenciones en salud. El soporte que la industria farmacéutica ofrece para la realización de estudios multicentricos lleva en forma explícita el ineludible compromiso de la publicación de los datos, para el escrutinio de la comunidad científica, y no por la insistencia de los investigadores, como ocurrió en el caso del estudio REVIVE (18).  En este caso especifico, el ignorar los resultados del estudio SURVIVE y el desconocimiento de los resultados del REVIVE I y II, ha generado un uso inadecuado del medicamento, especialmente en unidades de cuidados intensivos, con base en sus propiedades farmacológicas, las cuales no han sido respaldadas por estos estudios clínicos aleatorizados.
De este análisis resultan hipótesis interesantes para probar en estudios clínicos, como el uso en pacientes con falla cardiaca crónica en manejo con betabloqueadores, con presiones arteriales mayores de 100 mmHg al ingreso y sin dosis de carga inicial. Debe explorarse el efecto sobre la falla cardiaca aguda de novo, para corroborar si en realidad aumenta la mortalidad en este grupo.
Conclusión
El Levosimendan en infusión por 24 horas produce mejoría clínica y hemodinámica en pacientes con falla cardiaca aguda descompensada, con efectos adversos importantes, especialmente de tipo arrítmico, y aumento numérico de la mortalidad, al igual que la mayoría de los inotrópicos disponibles en el mercado. 
Su utilización podría ser útil en un subgrupo de pacientes con falla cardiaca crónica descompensada, que venían siendo manejados con betabloqueadores y cuyas cifras de presión arterial de ingreso sean mayores de 100 mmHg, y considerar la no administracion de dosis de carga.
BIBLIOGRAFIA
1.    Petersen JW, Felker M.  Inotropes in the management of acute heart failure. Crit Care Med 2008;36:S106-S111.
2. Stevenson LW. Clinical use of Inotropic Therapy for Heart Failure.  Circulation2003;108:492-497.
3.  McKelvie R, Moe G, Ezekowitz JA et al. The 2012 Canadian Cardiovascular Society Heart Failure Management Guidelines Update.  Can J Cardiol 2013; 29: 168-181.
4. Gomez E, Atehortua L, Senior JM et al. Guias Colombianas de Cardiologia Tratamiento de la Falla Cardiaca Aguda. Rev Col Cardiol 2011; 18(supl 2): 165-197.
5. Kivikko M, Lehtonen L, Colucci W et al. Sustained hemodynamic effects of Intravenous Levosimendan. Circulation 2003; 107:81-86.
6 Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N on behalf of RUSSLAN Study Investigators.  Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J 2002; 23:1422-1432.
7. Follath F, Cleland JGF, Just H et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO trial) Lancet 2002; 360:196-202.
8. Mebazza A, Nimeinen M, Packer M et al. Levosimendan vs Dobutamine for Patients With Acute Decompensated Heart Failure The SURVIVE Randomized Trial study): a randomised double-blind trial.  JAMA 2007; 297.1883-1891.
9. Packer M, Colucci W, Fisher L et al.  Effect of Levosimendan on the Short-Term Clinical Course of Patients With Acutely Decompensated Heart Failure. JACC Heart Failure 2013;1:103-111.
10. Senior JM, Saldarriaga C, Rendon J. Seguridad y eficacia de la utilización de levosimendán sin dosis de carga en una unidad de falla cardiaca especializada. Acta Med Col 2011;36:68-72.
11. Mebazaa A, Nieminen M, Filippatos G et al. Levosimendan vs. dobutamine: outcomes for acute heart failure patients on b-blockers in SURVIVE. Eur J Heart Fail 2009;11:304-311.
12. Packer M. REVIVE II: multicenter placebo-controlled trial of levosimendan
on clinical status in acutely decompensated heart failure. Presented at the American Heart Association Scientific Sessions, November 13–16, 2005; Dallas, TX.
13. Delaney A, Bradford C,McCaffrey J et al.  Levosimendan for the treatment of acute severe heart failure: A meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Cardiol 2010; 138::281-289.
14. Ribeiro RA, Paim Rohde LE, Polanczyk C.  Levosimendan in Acute Decompensated Heart Failure: Systematic Review and Meta-Analysis. Arq Bras Cardiol 2010; 95(2): 230-237.
15. Meco M, Cirri S.  Can a meta-analysis that mixes apples with oranges be used to demonstrate that levosimendan reduces mortality after coronary revascularization? Critical Care 2011, 15:455.
16. Ross JS, Tse T, Krumholz H eta l. Publication of NIH funded trials registered in ClinicalTrials.gov: cross sectional analysis.  BMJ 2011;344:d7292: 1-10.
17. Hopewell S, Loudon K, Clarke MJ et al.  Publication bias in clinical trials due to statistical significance or direction of trial results (Review).  Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.: MR000006.
16. Caliiff R.  Better Late Than Never A Welcome Publication of Tardy Clinical Trial Results.  JACC Heart Failure 2013;1(2): 112-114.