DIGOXINA EN FALLA CARDIACA

DIGOXINA EN FALLA CARDIACA.

La controversia continua

Los glucósidos cardiacos han sido utilizados para el manejo de enfermedades cardiovasculares desde su descripción en 1785 por Sir William Withering, con resultados que han sido controvertidos época tras época, a pesar de lo cual no han resignado su posición en el manejo de pacientes con falla cardiaca congestiva, aunque si ha disminuido su utilización.  

Composición química. Tienen un núcleo orgánico, ciclopentano perhidrofenantreno, una lactona y uno o más azucares, unido al carbono 3 de la molécula. El núcleo orgánico y la lactona integran la porción denominada aglicona o genina, la cual le proporciona su acción farmacológica. La posición de la lactona (C17) en el núcleo esteroideo altera el perfil de seguridad y la rapidez de su acción. Hay tres características que lo diferencian de otras moléculas con el mismo núcleo, como el colesterol y las hormonas sexuales entre otros, como son: la fusión de los anillos C y D en posición Cis del núcleo, la presencia de un lactona y de un hidroxilo en la posición C14.

Composición Química de la digoxina

Estos compuestos son hallados en plantas y en el veneno de ciertos animales.  Las preparaciones de uso clínico fueron extraídas de plantas del genero Digitalis y del Estrofantus.  La digitoxina es derivada de la D. purpurea y la digoxina de la D. Lanata, al igual que el lanatosido C y el deslanosido. Del S. gratus se extrae la oubaina.  Sus características farmacocinéticas difieren, por lo que con los preparados antiguos se acumulaba el medicamento y por lo tanto había mayor frecuencia de efectos adversos.

Mecanismo de acción.  Los digitalicos actúan a través de la inhibición de la enzima sodio-potasio ATPasa produciendo un aumento del sodio intracelular y posteriormente del calcio, por el intercambio de sodio por calcio. El aumento de la concentración de calcio incrementa la fuerza de contracción, lo que explica su efecto inotrópico.

En sujetos sanos no aumenta el gasto cardiaco, posiblemente por aumento de la resistencia vascular sistémica, que contrarresta su efecto. Su utilidad en la falla cardiaca aguda es dudosa porque posee una débil acción inotrópica positiva y su efecto benéfico parece estar asociado a su acción neuromoduladora a largo plazo; restaura la sensibilidad de los baroreceptores, por ende disminuye la actividad simpática y en forma indirecta reduce los niveles de renina y vasopresina, aunque también posee efectos simpaticoinhibitorios directos. Se han postulado efectos parasimpáticomimeticos por la estimulación del núcleo central del vago y la sensibilización del tejido cardiaco al efecto de la acetilcolina exógena.  Sus efectos electrofisiológicos están relacionados con su acción sobre la bomba de sodio y el sistema nervioso autónomo; tienen efecto parasimpáticomimetico sobre el miocardio auricular, enlentece la conducción y prolonga el periodo refractario del nodo AV. 

Farmacocinética. Los digitalicos poseen un estrecho margen terapéutico, puesto que las concentraciones séricas efectivas son cercanas a las toxicas, sin embargo datos recientes sugieren que se obtienen mejores resultados con niveles bajos. La digoxina luego de su absorción (50-80%), se conjuga con las proteínas plasmáticas en un 25% y el equilibrio en su concentración se logra con la administración oral crónica en 4 o 5 vidas medias, o sea cerca de 7 días, a diferencia de su administración venosa que puede ser más rápida (30 minutos). Esto permite administrar la dosis parenteral de carga en forma completa y lenta, por su efecto vasoconstrictor directo, (hasta 15 mcg/Kg) sin efectos adversos importantes y controlar los niveles a las 8-12 horas de administrada. Si se cambia la dosificación oral se debe esperar al menos 7 días para reevaluar la concentración sérica con la nueva dosis. Se metaboliza en el hígado solo un 6%, se excreta por el riñón y su vida media es de 36 horas. Por esta razón la dosis de carga debe ajustarse de acuerdo a las pérdidas diarias, alrededor del 25% de la droga en sujetos normales, de la siguiente manera:

% perdida diaria= 14 + depuración de creatinina (ml/min)/5

El resultado se multiplica por la dosis de carga administrada que obtuvo el nivel terapéutico (0-9-2.0 ng/mL), obteniendo así la dosis diaria. Ej: paciente de 70 Kg al que se le administró 15 mcg/Kg, 1050 mcg, con depuración de creatinina de 50 ml/min le correspondería como dosis diaria: % perdida diaria=14+ 50/5= 24%, por la dosis de carga 1050= 250 mcg (0.25 mg). Para obtener concentraciones séricas menores (0.5-0.9 ng/dL) se utiliza la mitad de la dosis de carga y de sostenimiento.

La digoxina tiene alta unión a tejidos por lo que no es eficientemente removido del organismo con la diálisis y por lo tanto se debe ser evitar su utilización en pacientes con falla renal concomitante avanzada. Tiene numerosas interacciones con otros medicamentos cardiovasculares, especialmente con propafenona, verapamilo y la amiodarona que disminuyen su depuración renal, el omeprazol que aumenta su absorción y la tiroxina que aumenta la depuración renal entre otros.

Efectos clínicos.

La mayoría de los estudios clínicos iniciales con doble enmascaramiento demostraron un efecto benéfico de los digitalicos en pacientes con falla cardiaca congestiva en ritmo sinusal. Un metananálisis reciente de la colaboración COCHRANE demostró diferencias significativas en la tasa de hospitalizaciones y descompensaciones por falla cardiaca sin efecto sobre la mortalidad. El NNT calculado para los diferentes estudios fue de 13-17. Es importante mencionar que el mayor número de pacientes fue aportado por un solo estudio (DIG), la mayoría de ellos tenían entre 20-213 pacientes y fueron realizados en la época previa a la introducción de los betabloqueadores.

Los estudios RADIANCE y PROVED analizaron el efecto de la suspensión del digital en pacientes con falla cardiaca, encontrando aumento de hasta seis veces en la probabilidad de empeoramiento de la falla cardiaca. Es de igual forma, importante resaltar, que los pacientes del estudio PROVED recibían solo diuréticos como terapia mientras que el RADIANCE incluía IECAS y diuréticos, y algunos pacientes con nitratos.      

The Digitalis Investigation Group (DIG).

El estudio DIG fue el primer gran estudio clínico aleatorizado, cuyo principal objetivo era analizar el impacto de la digoxina sobre la mortalidad. A pesar de no estar diseñado para analizar la suspensión del medicamento, un porcentaje importante de pacientes que lo venían consumiendo fueron incluidos, luego de un periodo libre del medicamento. También se incluyó en forma paralela un grupo de pacientes con falla cardiaca y fracción de eyección mayor del 45%. La dosis inicial fue calculada por un algoritmo que tenía en cuenta la edad, sexo, peso y función renal y reajustada de acuerdo a otros factores e interacciones, definidas por los investigadores. Se aleatorizaron 7.788 pacientes a digoxina o placebo con inhibidores de la enzima convertidora como terapia adjunta. Entre los 6.800 pacientes con fracción de eyección reducida se presentaron 1181 muertes (34.8%) en el grupo que recibió digoxina vs 1194 muertes (35.1%) en el grupo placebo (RR .099, IC 95% 0.91-1.07). Se presentaron menos muertes por empeoramiento de la falla cardiaca (RR 0.88 IC 95% 0.77-1.01, p=0.06). El resultado más importante se obtuvo en los desenlaces secundarios, en los cuales se demostró reducción del 6% en la tasa de hospitalizaciones por cualquier causa y del 28% por empeoramiento de la falla (RR 0.72 IC 95% 0.66-0.79, p< 0.001). Teniendo en cuenta que el mayor costo de atencion de los pacientes con síndrome de falla cardiaca congestiva es atribuible al gasto durante las hospitalizaciones, su utilización podría tener un gran impacto económico, adicional al efecto sobre la calidad de vida.

Analisis posthoc y subgrupos del DIG. En un análisis post hoc del estudio DIG se incluyeron los pacientes que al mes de seguimiento tenían medidos niveles séricos de digoxina (1687) y se compararon con los pacientes del grupo placebo vivos al mes (3861). De los pacientes que recibieron digoxina 982  tenían concentraciones séricas bajas (0.5-09 ng/mL) y 705 niveles altos (≥ 1 ng/mL). El grupo de pacientes con concentraciones séricas bajas tuvo menor mortalidad (HR 0.77 IC 0.67-0.89), menor tasa de hospitalizaciones (HR 0.85 IC 0.78-0.92) y menor tasa de hospitalizaciones por falla cardiaca (HR 0.62 IC 0.54-0.72). El grupo de concentraciones altas demostró hallazgos similares sin cambios significativos en la mortalidad. Otro análisis post hoc demostró disminución de la mortalidad en el grupo de pacientes que al mes de seguimiento tenían niveles séricos entre 0.5-0.8 ng/ml, efecto neutro en el grupo con niveles entre 0.9-1.1 ng/ml y aumento en la mortalidad en el grupo con niveles ≥ 1.2 ng/ml.  En el grupo paralelo de pacientes con fracción de eyección mayor del 45% no se encontraron diferencias con respecto al placebo en ninguno de los desenlaces.

De los 7788 pacientes del estudio DIG, 3365 estaban recibiendo digoxina antes de la aleatorizacion, de los cuales 1666 entraron al grupo de tratamiento y 1699 al grupo placebo, o sea, descontinuaron el medicamento.  Por análisis de regresión multivariable se demostró que la suspensión de la digoxina se correlaciona con aumento de la tasa de hospitalización por cualquier causa y por descompensación de la falla cardiaca, sin cambios en la mortalidad. Por otro lado, la continuación de la digoxina con concentraciones séricas bajas (0.5-0.9 ng/mL) se asocia con menor mortalidad (HR 0.75 IC 95% 0.63-0.90), menor tasa de hospitalizaciones (HR 0.80 IC 0.71-0.91) y menor tasa de hospitalizaciones por falla cardiaca (HR 0.60 IC 95% 0.50-0.73). Esto corrobora los resultados de los estudios PROVED y RADIANCE y está en concordancia con los análisis post hoc descritos inicialmente.

Controversia continua o continúa. Datos recientes ponen en tela de juicio el efecto de la digoxina y advierte sobre los riesgos de su utilización. Aunque no hay datos claros del efecto de la digoxina en pacientes que concomitantemente toman betabloqueadores muchos estudios clínicos aleatorizados se realizaron en pacientes con ambas drogas;  en los estudios US Carvedilol trial (91%), COPERNICUS (67%), MERIT HF (64%) y CIBIS 2 (53%) un grado variable de pacientes recibieron digoxina, la cual oscilaba en el rango de 53-91%. Otros estudios clínicos aleatorizados con diversas estrategias también se hicieron en presencia de digoxina como el CARE (45%) y el SCD-HeFT (73%). Datos del US Carvedilol trial y Australia/New Zeland trial sugieren un efecto similar del carvedilol en el grupo de pacientes con o sin digoxina.  Otro análisis retrospectivo de 455 pacientes con falla cardiaca avanzada referidos para trasplante no encontró diferencias con el uso de digoxina en el desenlace compuesto de muerte, trasplante urgente o necesidad de implantación de dispositivo de asistencia ventricular.

Datos recientes del estudio AFFIRM renuevan la controversia. El estudio AFFIRM se diseñó para comparar dos estrategias de manejo de pacientes con fibrilación atrial, control de frecuencia vs control del ritmo, en pacientes de alto riesgo para enfermedad cerebrovascular. Se incluyeron 4060 pacientes con seguimiento promedio de 3.5 años. En análisis de regresión multivariado se encontró que la digoxina se asocia a aumento de la mortalidad (HR 1.41 IC 95% 1.19-1.67), aumento de la mortalidad cardiovascular (HR 1.35 IC 95% 1.06-1.71) y mortalidad de causa arrítmica (HR 1.61 IC 95% 1.12-2.30). La mortalidad fue mayor tanto en el grupo con falla cardiaca como en los que no la padecían. Hay que hacer precisión en varios aspectos, el primero es que este no fue un estudio diseñado para evaluar el efecto de la digoxina, segundo el medicamento se utilizó en conjunto con otros bloqueadores del nodo AV como calcioantagosnitas y betabloqueadores y solo el 17% recibieron digoxina en forma aislada, y por ultimo no se tomaron en cuenta los niveles séricos y precisamente en este último grupo se sugirió dosis altas (concentraciones séricas > 1 ng/mL) para control de la respuesta ventricular.

Nuevos subanálisis del DIG. Dos nuevos subanálisis presentados recientemente en congresos internacionales y publicados en versión on line, arrojan nuevos datos con respecto al efecto de la digoxina. El primero publicado en el European Journal of Heart Failure reporta los datos de tres grupos de alto riesgo pre-especificados en el estudio DIG: NYHA clase III y IV, índice cardiotorácico > 55% y FE< 25%;  en los tres subgrupos la digoxina reduce el desenlace primario en comparación al placebo en forma significativa. En el segundo publicado en el American Journal of Medicine se demostró reducción de la tasa de hospitalizaciones a 30 días en pacientes ancianos con falla cardiaca congestiva.     

Recomendaciones de las guías clínicas. Con base en el análisis de estos estudios las guías americanas de falla cardiaca de la AHA recomiendan el uso de la digoxina como clase IIa en pacientes con síntomas previos de falla cardiaca para disminuir el número de hospitalizaciones con nivel de evidencia B. Las guías europeas la recomiendan en pacientes con falla cardiaca NYHA II-IV con FE < 45% que no toleran betabloqueador o que persisten sintomáticos a pesar de estos, para disminuir las hospitalizaciones, como IIb con nivel de evidencia B, en ambos casos. Las recientes guías canadienses de falla cardiaca la recomiendan con el sistema GRADE en pacientes sintomáticos a pesar de terapia medica optima en ritmo sinusal para mejorar los síntomas y disminuir las hospitalizaciones, recomendación fuerte a favor calidad de la evidencia moderada; y para pacientes en fibrilación atrial crónica y pobre control de la respuesta ventricular a pesar del uso de betabloqueadores o porque están contraindicados, recomendación fuerte a favor con calidad de la evidencia baja.      

Bibliografia

1. Hood, Jr. WB, Dans AL, Guyatt GH, Jaeschke R, McMurray JJV. Digitalis for treatment of congestive heart failure in patients in sinus rhythm (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 2. Art. No.: CD002901. DOI:10.1002/14651858.CD002901.pub2.

2. Uretsky B, Young JB, Shahidi E et al. Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients wild to moderate Chronic Congestive heart Failure: Results of the PROVED Trial. J Am Coll Cardiol 1993; 22:955-62.

3. Packer M, Georghiade M, Young JB et al. Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin converting enzyme inhibitors. N Engl J Med 1993; 329:1-7.

4. The Digitalis Investigation Group. The effect of Digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336:525.33.

5. Ahmed A, Rich M, Love T et al.  Digoxin and reduction in mortality and hospitalization in heart failure: a comprehensive post hoc analysis of the DIG trial. Eur Heart J 2006; 27.178-186.

6. Rathore S, Curtis J, Wang Y, Bristow M, Krumholz H. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA. 2003;289:871-878.

7. Ahmed A, Rich M, Fleg JL.  Effects of Digoxin on Morbidity and Mortality in Diastolic Heart Failure The Ancillary Digitalis Investigation Group Trial. Circulation. 2006;114:397-403.

8. Ahmed A, Gambassi G, Weaver MT et al. Effects of Discontinuation of Digoxin versus Continuation at Low Serum Digoxin Concentrations in Chronic Heart Failure. Am J Cardiol 2007; 100: 280-284.

9. Gheorghiade M, Van Veldhuisen D, Colucci WS. Contemporary Use of Digoxin in the Management of Cardiovascular Disorders. Circulation 2006, 113:2556-2564.

10. Georgiopoulou VV, Kalogeropoulos AP, Giamouzis G et al.Digoxin Therapy Does Not Improve Outcomes in Patients With Advanced Heart Failure on Contemporary Medical Therapy. Circ Heart Fail. 2009;2:90-97.

11. Whitbeck MG, Charnigo RJ, Khairy P et al.  Increased mortality among patients taking digoxin-analysis from the AFFIRM study. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs348.